谈东明，黄小莹，范丽明，姜玉钦*

(1.中国医药健康产业股份有限公司，北京 100061；2.河南应用技术职业学院，河南 郑州 450042；3.河南师范大学 化学化工学院，河南 新乡 453007)

达比加群酯(Dabigatran etexilate,5)，又名泰毕全，化学名3-((2-((4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)苯基氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，由德国勃林格殷格翰公司研发的一种直接凝血酶抑制剂。2010年，获得美国FDA批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身的栓塞预防[1-2]。达比加群酯是可口服的、强效、直接凝血酶抑制剂。与华法林相比，具有几个潜在的优势，包括剂量固定，不需要血液凝固监测，以及降低药物相互作用的倾向。其中在一项针对非瓣膜性房颤患者的大型III期实验中，美国食品药品监督管理局批准的达比加群酯剂量(150 mg，每日两次)优于华法林预防中风和全身性麻痹。在已进行实验和临床研究中均表现出良好的疗效及药动学特性，达比加群酯是口服抗凝血药物研究的一大进步。

已报道的达比加群酯(5)合成文献较多[3-13]，郭雅俊[1]等人采用3-硝基-4-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化、酰胺缩合、甲胺化、催化氢化、缩合关环、氰基氨解和酯化等7步反应合成了达比加群酯，总收率44.2%；周长岳[6]等人采用对氨基苯甲氰为起始原料，通过一系列反应制得达比加群酯化合物，反应总收率37.5 %，开创性的发现了一种全新的达比加群酯合成路线，反应条件温和，对环境污染小，有益于工业化大规模生产，我们课题组通过以3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸为原料，经过关环[14]、缩合、成脒，再与氯甲酸正己酯进行酰化反应得到达比加群酯，并对各步反应条件 (如溶剂、反应温度、物料比等)进行深入研究并进行优化。在实验室小试时，得到总收率50 %，纯度99.7 %的达比加群酯原料药，且该合成路线中一锅法合成达比加群酯氰基中间体，成脒反应用乙酰氯代替常用的氯化氢乙醇溶液，可以控制加入乙酰氯的用量，减少氯化氢气体对设备的腐蚀和环境的污染。图1列出了该反应进行的一系列过程。

图1 达比加群酯的合成路线Fig.1 The Total Synthesis of Dabigatran Etexilate

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

氯乙醛、对氨基苯腈、3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯、N,N-羰基二咪唑、乙酰氯、对甲苯磺酸、三乙胺、氯甲酸正己酯；乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、丙酮、四氢呋喃、正己烷、三氯甲烷等均为分析试剂。

FA2004电子天平；Thermo Ultimae 3000高效液相色谱仪；雷磁PHS-3C型pH计；DZF-6020真空干燥箱。

1.2 化合物(2)合成或制备

在配有温度计的200 mL三颈圆底烧瓶中，0℃条件下加入乙醇100 mL，缓慢滴加乙酰氯 (1.17 g,0.015 mol)，之后化合物3 (5.0g,0.010 mol)，封口搅拌反应，反应结束后，体系旋干，所得反应中间体与pH值为9的20 mL氨气乙醇溶液反应，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得残余物用乙酸乙酯25 mL分两次提取，合并后的乙酸乙酯相中滴加溶有5.0 g对甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液，25℃条件下搅拌反应，反应结束后，抽滤，干燥，即得5.64 g化合物4，收率86.8 %，液相纯度90.7 %。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ:8.79 (s,2H),8.38 (d,J = 4.0 Hz,1H),8.34 (s,2H),7.62 (d,J = 8.0Hz,2H),7.55 (t,J = 7.7 Hz,1H),7.48 (d,J = 8.0 Hz,3H),7.40 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.35 (t,J = 4.0 Hz,1H),7.15 (dd,J = 1.6,1.2 Hz,2H),7.11 (d,J = 8.0 Hz,2H),6.88 (dd,J = 12,8 Hz,3H),4.64 (d,J = 4.0 Hz,2H),4.22 (t,J = 8.0 Hz,2H),3.97 (q,J = 12.0 Hz,2H),3.76 (s,3H),2.68 (t,J = 8.0 Hz,2H),2.28 (s,3H),1.12 (t,J = 8.0 Hz,3H);13C NMR (150 MHz,DMSO-d6) δ :171.0,170.3,164.2,156.0,153.4,153.1,148.7,140.8,137.9,137.2,129.7,129.4,128.2,125.5,122.8,122.1,121.3,119.5,113.3,111.8,109.5,60.0,44.4,33.0,29.9,20.8,14.0.HR MS:m/z Calcd for C27H29N7O3(M+H)+ 500.2410,found 500.2384。

1.3 达比加群酯(3)合成或制备

在配有温度计的200 mL三颈圆底烧瓶中，将化合物4 (5.0 g,7.45 mmol)，加入二氯甲烷50 mL，5 ℃缓慢滴加三乙胺 (2.26 g,22.35 mmol)，缓慢滴加氯甲酸正己酯 (3.06 g,18.63 mmol)，TLC监控反应结束，萃取，减压蒸出二氯甲烷得到达比加群酯粗品，用乙腈重结晶得到白色棉絮状固体达比加群酯3.75 g，收率80.3 %，精制品液相纯度99.7 %。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ:9.15 (s,1H),8.63 (s,1H),8.39 (d,J = 4.2 Hz,1H),7.79 (d,J = 9.0 Hz,2H),7.54 (t,J = 7.8 Hz,1H),7.47 (s,1H),7.40 (d,J = 8.4 Hz,1H),7.20-7.07 (m,2H),6.95 (t,J = 5.4 Hz,1H),6.89 (d,J = 8.4 Hz,1H),6.76 (d,J = 8.4 Hz,2H),4.59(d,J=5.4 Hz,2H),4.22 (t,J = 7.2 Hz,2H),4.01-3.93 (m,4H),3.76 (s,3H),2.68 (t,J=7.2 Hz,2H),1.57 (dd,J = 14.2,6.9 Hz,2H),1.28 (s,6H),1.13(t,J=7.2 Hz,3H),0.87 (t,J = 6.6 Hz,3H);13C NMR (150 MHz,DMSO-d6) δ:171.0,170.3,166.4,164.2,156.0,153.7,151.6,148.7,140.8,137.9 ,137.2,129.3,129.2,122.8,122.1,121.2,121.0,120.9,119.5,111.4,109.5,64.1,60.0,59.7,44.3,33.0,31.0,29.9,28.6,25.2,22.1,20.8,14.0,13.9.HR MS:m/z Calcd for C34H41N7O5(M+H)+ 628.3247,found 628.3193。

2 结果与讨论

2.1 醇解反应物料比对化合物2收率的影响

保持其他参数和条件一致，醇解反应物料比对化合物2收率的影响进行研究，得到结果如表1。

表1 反应物料物质的量比对化合物2收率的影响Table 8 Effect of molar ratio of reaction materials on the yield of compound 4

由表1可以看出，当乙酰氯投料量为1.5 eq时，反应收率89.1 %，产品纯度88.5 %以上，结果较好。继续增大乙酰氯的量，反应收率和产品纯度并没有提高，反而增加了成本，并且伴随有酯基水解，有大量副产物生成。因而乙酰氯投料量优选1.5 eq。

2.2 胺解反应温度对化合物2收率的影响

实验发现，反应温度不同，成脒反应胺解产物的收率和纯度也不同。实验表2显示不同反应温度对化合物2收率的影响。

表2 反应温度对化合物2收率的影响Table 9 Effect of reaction temperature on the yield of compound 2

由表2可知，低温反应时原料没有反应完全，耗时长，收率低。但温度过高会有副反应的发生，产品纯度下降。经过大量反复实验验证，当反应温度为20 ℃时，反应收率和纯度最高，反应时间短。

2.3 成盐反应物料物质的量比对化合物2收率的影响

其他反应物料投料量等反应条件不变，室温条件下反应。不同反应物料物质的量比的实验结果见表3。

表3 反应物料物质的量比对化合物2收率的影响Table 10 Effect of molar ratio of reaction materials on the yield of compound 4

由表10可以看出，当对甲苯磺酸的投料量为胺解产物粗产品的3.0 eq时，反应收率和产品纯度均达到90.0 %以上，结果较好。继续增大对甲苯磺酸的量，反应收率和产品纯度并没有大幅度提高，反而增加了成本。因而乙酰氯投料量优选胺解产物粗产品的3.0 eq。

2.4 反应溶剂量对化合物3收率的影响

其他反应物料投料量及反应条件如下，在不同反应溶剂量条件下反应。不同反应溶剂量的实验结果见表4。

表4 反应溶剂量对化合物3收率的影响Table 4 Effect of the amount of reaction solvent on the yield of compound 5

由表4可知，在其他条件选定不变的情况下，二氯甲烷是比较理想的反应溶剂。进一步的分析，当二氯甲烷用量为10倍量时，反应收率和产品纯度最高，可达到90.0 %以上。因此，该步反应选择二氯甲烷为最佳反应溶剂。

2.5 反应温度对化合物3收率的影响

实验发现，反应温度不同，所得达比加群酯的收率和纯度也不同。表13显示不同反应温度对化合物3收率的影响。

表5 反应温度对化合物3收率的影响Table 5 Effect of reaction temperature on the yield of compound 5

由表5可知，当反应温度大于20 ℃，副反应增多，产品纯度降低。经过大量反复实验，综合分析，当反应温度为5 ℃时，反应收率和产品纯度最高，反应时间短，能耗低。

2.6 反应物料物质的量比对化合物3收率的影响

保持其他参数和条件一致，对反应物料物质的量比对化合物5收率的影响进行研究，得到结果如图表6。

表6 反应物料物质的量比对化合物5收率的影响Table 6 Effect of molar ratio of reaction materials on yield of compound 5

由表6可以看出，当氯甲酸正己酯的投料量为化合物2的2.5 eq时，反应收率和产品纯度均达到90.0 %以上，结果较好。继续增大氯甲酸正己酯的量，反应收率和产品纯度下降，且增加了成本。因而氯甲酸正己酯投料量优选胺解产物粗产品的2.5 eq。

3 结论

(1) 在0 ℃条件下，将乙酰氯滴加到乙醇溶液中，加入化合物1，密封反应，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，0 ℃条件下，所得蒸馏底物通入氨气乙醇溶液，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，得残余物用乙酸乙酯分两次提取，在合并后的乙酸乙酯相中加入对甲苯磺酸，25 ℃反应，反应结束后，抽滤，烘干，得到化合物2。

(2) 将化合物2、三乙胺溶于二氯甲烷溶液中，5 ℃条件下，滴加氯甲酸正己酯，反应结束后，体系萃取，有机相浓缩，所得粗品用乙腈精制，得到达比加群酯。

(3) 本论文通过大量实验，对达比加群酯小试工艺条件进行优化，确定一条合成路线，该路线具有操作方便、原料廉价易得、反应收率高、产品纯度高等优点。