夏 勇 张建卿 王少霞 陈 丹 姬建民

(1.河南科技大学第三附属医院(洛阳东方医院)心内科，河南洛阳 471003； 2.郑州市心血管病医院心外科,郑州 465150)

慢性心力衰竭为心肌梗死、高血压病等多种心脏病终末阶段，发病率、病死率均较高。临床治疗慢性心力衰竭曾以硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、利尿剂等常规治疗为主，虽然治疗药物不断改进和完善，但远期治疗效果欠佳，仍未很好解决再住院率、致死率较高、患者生活质量低等问题。神经内分泌的过度激活、血管内皮功能障碍、微血管病变、炎性反应损伤、氧化损伤等引起慢性心力衰竭，且可引起心功能进一步恶化[1-5]。血管内皮功能 [内皮素(endothelins，ET)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、一氧化氮(nitric oxide，NO)]在慢性心力衰竭的发生发展中发挥重要作用[6-8]。

心肌重构是20世纪90年代以来心力衰竭研究的重大进展，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)过度兴奋是其发生和发展的主要病理生理机制。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭全球病死率和发病率影响的前瞻性比较(prospective comparison of angiotension receptor neprilysin inhibitor with angiotensin converting enzyme inhibitors to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure,PARADIGM-HF)研究[9]拓宽了对心力衰竭神经内分泌抑制治疗的思路，多靶点治疗、多系统调节是心力衰竭治疗的新方向。沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)是新的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotension receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，可同时作用于与心力衰竭发生相关联的两个途径：前药AHU377基团抑制脑啡肽酶，缬沙坦基团阻断血管紧张素Ⅱ受体。因其在PARADIGM-HF研究[9]中显示了较好的治疗效果，2014年欧洲心脏病学会年会公布的研究结果[10]显示，相比于血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)，可以进一步降低心血管病患者死亡或心力衰竭住院风险，而该药在国内上市时间较短，在我国人群中使用的研究尚不充分。

本研究选取在河南科技大学第三附属医院和郑州市心血管病医院住院的冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)并慢性心力衰竭患者，探究沙库巴曲缬沙坦联合琥珀酸美托洛尔缓释片对冠心病并慢性心力衰竭患者心功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

从2017年9月至2018年9月在河南科技大学第三附属医院和郑州市心血管病医院住院的患者中选取冠心病并慢性心力衰竭者为研究对象，按照入院顺序及年龄、病程、性别组间均衡的原则，分为观察组(n=94)与对照组(n=93)。观察组女性46例，男性48例，年龄43～79岁，平均年龄(62.34±7.65)岁，病程1～10年，平均病程(5.75±2.04)年；对照组女性47例，男性46例，年龄44～78岁，平均年龄(61.73±7.42)岁，病程1～11年，平均病程(5.84±2.06)年。2组基本资料(年龄、病程、性别)均衡可比(P>0.05)，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。本研究符合医学伦理学要求，经医院伦理委员会批准，所有治疗均获得患者及家属知情同意并签署承诺书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

明确诊断冠心病，符合临床慢性心力衰竭的诊断标准，射血分数≤40%，心力衰竭症状，收缩压≥90 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压≥60 mmHg, 心功能分级(纽约心脏学会心功能分级Ⅱ-Ⅳ级)。

1.2.2 排除标准

严重的肝、肾功能异常；自身免疫性疾病；高钾血症；合并脑血管疾病、精神神经系统疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病、急性感染性疾病等；妊娠期妇女。

1.3 治疗方法

2组均给予利尿剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物等常规治疗。持续6个月。

对照组：β受体阻滞剂给予琥珀酸美托洛尔缓释片(H20160780， 英国阿斯利康制药有限公司)治疗，起始剂量23.75 mg/次，1次/d，口服。后续治疗中以患者的病情及其耐受情况为依据, 合理地对用量进行调整，直至95 mg/次, 2次/d。

观察组:除了给予琥珀酸美托洛尔缓释片治疗，还给予口服沙库巴曲缬沙坦(H20170362， 瑞士诺华制药有限公司)，沙库巴曲缬沙坦25～50 mg/次，1～2次/d；后续治疗中根据患者的病情及其耐受情况，对用量进行调整，直至为100 mg/次，2次/d。

1.4 观察指标和治疗效果标准

对比2组治疗前后心功能指标：舒张早期最大充盈速度(maximum early filling speed，E)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，EF)、舒张晚期最大充盈速度(maximum filling speed in late diastole，A)、E/A。对比2组治疗前后血管内皮功能：血浆内皮素(endothelin，ET)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、一氧化氮(nitric oxide，NO)。

症状显著改善，心功能改善≥2级为显效；症状改善，心功能改善1级为有效；症状、心功能无改善或恶化为无效。将显效、有效计入总有效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果

治疗后观察组临床有效率为93.62%，对照组为78.49%，观察组高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 2组临床治疗效果比较

2.2 心功能指标

治疗前2组E、EF、A、E/A对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组E、EF、E/A高于对照组，A低于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

2.3 ET、CGRP、NO

治疗前2组ET、CGRP、NO对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组ET低于对照组，CGRP、NO高于对照组，组间差异具有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表2 2组心功能指标比较

ItemTreatment group(n=94)Control group(n=93)Comparison before treatmentComparison after treatmentBefore treatmentAfter treatmentBefore treatmentAfter treatmenttPtPE/(cm·s-1)49.86±12.9570.62±9.5750.04±13.0158.96±10.820.0950.9247.8690.000EF/%31.47±10.8556.37±9.0232.03±11.2145.26±10.480.3500.7277.8330.000A/(cm·s-1)61.25±10.8350.24±8.7961.09±10.6655.87±9.320.1020.9194.2840.000E/A0.81±0.391.41±0.630.82±0.411.06±0.520.1720.8644.1760.000

E：maximum early filling speed；EF：left ventricular ejection fraction；A：maximum filling speed in late diastole.

表3 2组ET、CGRP、NO比较

ItemTreatment group(n=94)Control group(n=93)Comparison before treatmentComparison after treatmentBefore treatmentAfter treatmentBefore treatmentAfter treatmenttPtPET(ng·L-1)75.14±16.8445.68±17.3474.85±17.3257.29±16.180.1170.9074.7720.000CGRP/(ng·L-1)12.86±3.5742.15±11.5313.04±3.6924.79±7.210.3410.73412.4440.000NO/(μmol·L-1)73.52±7.96102.35±27.8674.06±8.3189.07±24.580.4580.6483.4850.001

ET：endothelin；CGRP：calcitonin gene-related peptide；NO：nitric oxide.

3 讨论

慢性心力衰竭为复杂病理生理过程，有学者[11]指出，神经激素系统的激活在心力衰竭病理生理中起着关键作用，其以RAAS、交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)及利钠肽系统(natriuretic peptides，NPS)为主要组成部分。临床认为RAAS、SNS过度兴奋，引发心脏重构为导致慢性心力衰竭的根本原因[12]。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)是新出现的血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重抑制剂，可延缓心力衰竭进展，临床试验证实ARNI可有效降低心衰患者的住院率和病死率[13-14]。

沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，作用于脑啡肽酶和肾素-血管紧张素双重系统，具有脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制作用。通过LBQ657(前药沙库巴曲的活性代谢产物)抑制脑啡肽酶对肽类的降解以提高利钠肽水平，有助于降低心脏负荷，延缓病情的发展；同时通过缬沙坦选择性阻断血管紧张素1型受体(angiotensin type 1 receptor,AT1)受体，抑制血管紧张素Ⅱ作用，还可抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮释放，二者协同扩张血管，促进尿钠排泄[15]。琥珀酸美托洛尔缓释片为β受体阻滞剂，可显著降低房室传导阻力，阻滞中枢神经β受体，降低神经兴奋性，降低血管收缩活性，减少心脏做功，降低心肌耗氧量，缓解心脏负担，同时可有效改善左室肥厚，增加冠状动脉血流量，改善心功能。

本文研究结果显示,观察组临床治疗效果明显高于对照组，治疗后E、EF、E/A高于对照组，A低于对照组(P<0.05)，说明沙库巴曲缬沙坦联合琥珀酸美托洛尔缓释片治疗冠心病并慢性心力衰竭患者效果好，可能是由于沙库巴曲缬沙坦具有脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制作用，发挥排钠利尿、舒张血管、抑制心肌细胞纤维化、抗心肌重构和改善心功能的作用[16-17]。

近年来研究[18]证实, 血管内皮功能失调是冠心病的始发因素，ET、NO及CGRP属于血管活性物质，对血管收缩、舒张起重要作用。ET为一种具有较强收缩力的血管活性肽，可致血管收缩。NO是内皮细胞衍生的舒张因子，具有降低血压、保护心肌细胞、舒张血管等作用[19-20]。CGRP可促进ATP生成，对心肌具有正性的变时、变力作用，参与对心率和心律的调节，增强心肌收缩力和心脏指数，促进前列环素释放，舒血管效应显著，并可拮抗内皮素，增加冠状动脉血流量，保护内源性细胞。慢性心力衰竭患者多存在内皮功能不全，内皮功能不全引起ET、NO失衡，导致血管舒缩异常，增加动脉阻力，致使心肌细胞纤维化、坏死，进一步促进心力衰竭的发展[21-26]。本研究结果显示，治疗后CGRP、NO高于对照组，ET低于对照组(P<0.05)。原因可能是冠心病并慢性心力衰竭患者的病理生理学基础为冠状动脉粥样硬化，动脉粥样硬化的发生与血管内皮功能紊乱密切相关，血管紧张素Ⅱ与利钠肽的代谢不平衡在其中发挥重要作用，沙库巴曲缬沙坦可通过降低利钠肽的降解并抑制循环和局部组织的RAAS活性，部分逆转冠心病并心力衰竭患者的血管壁功能和结构异常[27-28]，有效改善慢性心力衰竭患者血管内皮功能及心功能[29]。

目前国内外大型研究主要选取客观指标N末端B型利钠肽(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)作为心功能改善的证据，在本研究中，没有应用NT-proBNP，是考虑NT-pro BNP受很多因素影响，包括性别、体质量、年龄、肾功能等因素。同时，生物标志物强化治疗指导心力衰竭循证治疗研究(guiding evidence based therapy using biomarker intensified treatment in heart failure，GUIDE-IT study)[30]显示在(heart failure with reduce ejection fraction,HFrEF)患者中NT-pro BNP指导下的治疗在改善结局方面并不比常规治疗更有效，该研究虽未说明NT-proBNP缺乏预测价值，但也提示不能过分依赖NT-proBNP指导心衰诊疗。纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级是临床常用的心功能评估方法，常用于评价患者的症状随病程或治疗而发生的变化。本研究所选病例由心血管内科专科医生判定心功能分级，从而保证评定可靠性，综上，笔者认为NYHA心功能分级更加独立直观，操作性更强，故而选择NYHA心功能分级的改善作为研究替代终点。

本研究的不足之处在于研究数据属回顾性、小样本研究，存在选择偏倚，覆盖范围小，但也为国内应用沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭及血管内皮功能现状提供了新数据。未来需要更大规模的多中心研究人群进行调查和随访。

综上可知，慢性心力衰竭患者采用沙库巴曲缬沙坦联合琥珀酸美托洛尔缓释片治疗，相比于单一应用琥珀酸美托洛尔缓释片效果更加理想，可促进心功能及血管内皮功能改善，缓解症状，改善患者心功能，提高临床治疗效果。