结肠癌发病率、死亡率分别占据消化系统恶性肿瘤的第3、4位[1]。世界范围内结肠癌新发病例和致死率年均增长3.9%和4%。约20%原发性结直肠癌(CRC)病人伴有腹膜转移，其中近25%病人仅为表现为腹膜转移；在肿瘤复发病例中，腹膜转移并恶性腹水形成的发生高达25%～50%，病人往往在数月内死亡[2-3]。随着医疗技术的进步，以治疗为目的的肿瘤细胞减灭术或腹腔热灌注化疗(HIPEC)使得这类病人的生存状态及预后有所改善[4-5]。表明HIPEC针对晚期恶性肿瘤腹膜转移并恶性腹水的治疗具有其独特的疗效。本课题通过对71例CRC并腹膜转移病人进行回顾性研究，探讨HIPEC对CRC腹膜转移的临床疗效、肿瘤标志物、生存质量及不良反应的影响。

对象与方法

一、对象

2016年4月～2017年4月本院收治的CRC腹膜转移病人71例。纳入标准：(1)经术前影像学评估、组织活检、术后病理证实为CRC腹膜转移；(2)腹腔灌洗液细胞学检查显示癌细胞阳性；(3)Karnofsky功能状态(KPS)评分>60分且预计累计生存时间≥3个月，可耐受联合化疗方案。排除标准：肝、肾、心脏等重大器官衰竭疾病；并发严重肺部感染、心脏疾病、传染疾病等。病人均签署知情同意书，并经本院伦理委员会审查批准。两组病人性别、年龄、KPS评分、病变部位、肿瘤T/N分期、病理类型、分化程度等均无明显差异(P>0.05)。见表1。

二、方法

1.治疗方式：对照组37例，术后采用FOLFOX方案进行常规静脉化疗。观察组34例，关闭腹腔前在腹腔左右两侧别留置两根灌注引流管，于术后1～2天进行HIPEC。术后2周根据病人身体耐受状况行FOLFOX方案化疗，化疗共持续6个疗程，每个疗程间隔3～4周。

2.评价指标：治疗6个疗程后比较两组病人的临床疗效。评价标准如下：完全缓解(CR)：肿瘤灶消失或腹腔积液完全消失并维持4周以上； 部分缓解(PR)：肿瘤灶直径降低>30%，维持4周以上；疾病稳定(SD)：肿瘤直径降低<30%或增加<20%或腹腔积液显著减少>50%；疾病进展(PD)：肿瘤直径增加超过20%或出现新的肿瘤或腹水增多超过25%。有效率=CR+PR/总例数×100%。(2)比较两组病人治疗前后血清CA19-9、CA125、CEA水平变化；(3)采用KPS法评估比较两组病人治疗后的生存质量；其中生活质量提高(KPS评分增加≥10分)；稳定(KPS评分变化<10分)；降低(KPS评分降低≥10分)。(4)比较两组治疗方法引起的恶心、呕吐、骨髓抑制、肝肾功能损害、发热、腹痛等不良反应发生情况。(5)比较两组治疗后3年生存率。

三、统计学分析

表1 两组病人一般资料比较

结 果

1.两组病人治疗后治疗效果比较见表2，图1。结果表明，观察组治疗有效率、疾病控制率和3年生存率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.两组病人治疗前后血清肿瘤标志物变化比较见表3。结果表明，治疗前两组病人血清CA19-9、CA125和CEA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个疗程后病人血清CA19-9/125，CEA明显下降；同时，观察组血清CA19-9/125和CEA水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3.两组病人治疗后生存质量的对比：治疗后观察组病人KPS评分明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表2 治疗后两组病人临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

表3 两组病人治疗前后肿瘤标志物水平的比较(μ/ml)

注：与对照组比较，aP<0.05

4.两组病人治疗过程中发生不良反应的发生比较见表5。观察组发生恶心、呕吐、骨髓抑制、肝肾功能受损及腹痛等不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。发热的发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组病人治疗后生存质量的比较[例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

表5 两组病人治疗过程中发生不良反应的发生比较[例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

讨 论

早期CRC缺乏典型临床特征，多数病人确诊时已处于肿瘤进展期。腹膜转移、微小病灶及游离癌细胞播散是晚期CRC的主要特点及基本转移方式之一。在腹膜转移早期，其影像学检出率极低，待出现明显临床症状，病人预后及生存质量极差。有效的全身静脉化疗已成为治疗CRC进展及复发的主要手段。然而，血浆-腹膜屏障使得大多数化疗药物难以在腹腔内或局部形成有效的抗肿瘤浓度[6-9]。腹腔药物灌注化疗尤其是HIPEC逐渐成为治疗并控制晚期肿瘤腹膜转移并恶性腹水有效方法。

与传统化疗方案比较，这种优势主要体现在如下方面：(1)直接增强化疗药物的抗肿瘤特性。热灌注化疗提高了腹腔局部化疗药物的浓度，减少药物进入血液循环并发生累积；同时持续性药物灌注可相对长时间维持腹腔内的高浓度状态[10-11]。(2)HIPEC的热动力效应可直接杀伤肿瘤细胞：高热可减少肿瘤组织内血流进而引起肿瘤细胞缺氧并形成不可逆性损伤，然而这对正常组织内的血供无明显影响。高热可直接作用于癌细胞染色体并刺进溶菌酶释放进而溶解肿瘤细胞，与此同时细胞膜表面相关蛋白发生变性，细胞膜通透性明显增加，提高细胞内的药物浓度进而抑制肿瘤细胞的增殖[12-14]。研究发现，观察组病人血清CA19-9、CA125和CEA水平低于对照组，表明热灌注化疗对CRC腹腔转移病人肿瘤标志物控制效果优于常规静脉化疗。

随着人们对HIPEC深入研究及广泛临床运用，其安全性逐渐引起重视。有研究显示，HIPEC并不增加相关并发症的发生，如骨髓抑制、恶心呕吐、吻合口漏及切口感染等[15-18]。本研究结果显示，观察组及对照组病人骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能受损等不良反应发生率无明显差异。然而有研究显示，手术联合HIPEC相关并发症的发生率为20%，尤其以胃肠道、肺部并发症及肝肾损伤为主，随着手术技术、围手术期护理的进步，HIPEC相关并发症会逐渐下降。有报道称HIPEC的并发症发生率及致死率与病人自身身体条件如年龄、合并疾病、体能状态、低蛋白血症及腹膜浸润程度等密切相关，与热灌注本身并无直接关系。这可能是由于HIPEC清除了腹腔内多种致热源引起体温调节紊乱的原因。CRC腹膜转移病人生存状态及预后较差，临床上常采用KPS评分评估病人身体状况及能否耐受抗肿瘤治疗。本研究显示观察组病人KPS评分明显改善，同时观察组病人的生存率明高于对照组。表明HIPEC在治疗及控制CRC腹膜转移病人的疾病进展及生存质量和预后方面具有巨大优势。

对于HIPEC适应证的选择，最佳时机及最优化的化疗药物配伍的把握仍存在许多争议。本研究中CRC腹膜转移病人术后1～2天采用铂类+氟尿嘧啶的方案进行HIPEC，结果证实HIPEC可明显改善该类病人治疗效果，有效提高病人的生存时间，同时并不增加相应并发症，疗效确切。有学者建议术中行HIPEC，此时灌注药物可均匀分布至整个腹腔，同时术中充分暴露腹腔内各个脏器，使灌注液充分接触各脏器脏层腹膜，灌注结束后行吻合，可明显降低吻合口漏的发生[16]。

综上所述，HIPEC相对于静脉化疗可明显提高CRC腹膜转移病人临床疗效，有效改善病人的免疫功能提高病人生存质量及生存时间，同时并不增加相应并发症的发生率。