陈铂 李江 廖露琴 徐创

慢性乙型肝炎(CHB)是HBV 引起的慢性肝炎。HBV 感染是世界性问题,据世界卫生组织(WHO)报告,世界有20 多亿人有过去的或现在的感染HBV 血清学证据,其中3.5 亿是慢性HBV 携带者［1］。我国是乙肝高发区,其中约40%～50%感染者是由母婴传播引起的,所以阻断HBV 的母婴传播是预防HBV 传播的关键［2］。HBV 的母婴传播主要有以下三个途径：宫内感染、产时感染、产后感染。目前,对新生儿使用高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗,作为阻断母婴传播的一项重要措施,可以使乙肝感染母亲其婴儿在出生1岁时慢性HBV 的感染率由17.6%降为5.0%,但仍有5%～10%未能得到保护［3］,其主要原因就是宫内感染。孕妇乙肝e 抗原(HBeAg)阳性以及高水平乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)可以导致胎儿宫内感染,使胎儿出生后免疫预防失败［4］。有研究指出［5］,对于乙肝HBV DNA 高载量妊娠妇女,在其孕晚期应用核苷类似物能降低HBV DNA 水平,减少胎儿宫内感染。本文主要阐述归纳近几年核苷类似药物干预下,降低母婴垂直传播HBV 进展。

1 需要抗病毒治疗的育龄妇女体征

考虑药物治疗安全性的影响,是否给予妊娠妇女进行抗病毒治疗,一直存在争议。一方面要考虑对胎儿的影响,药物是否通过胎盘、乳汁对胎儿的生长发育带来不良后果；另一方面要考虑产妇的停药换药对其预后的不利。所以并不是每位HBV DNA 阳性的妊娠妇女都需要抗病毒治疗。根据2018年中华医学会肝病学分会(CMA)发布的《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》内容介绍,HBV DNA 阳性,谷丙转氨酶(ALT)异常且排除其他因素情况下,当ALT≥5×正常上限值(ULN)或者肝硬化时才需要在充分沟通和知情同意的情况下开始抗病毒治疗,而在ALT＜5×ULN时可继续观察至孕24 周,待24 周若ALT＜2×ULN 可继续观察至分娩,当ALT＞2×ULN 时则可以开始抗病毒治疗。而在中国及世界其他地区的乙肝防治指南中则以妊娠母体的HBV DNA 载量为是否进行抗病毒治疗的衡量指标。WHO 指南则因目前积累证据不足,不建议为预防母婴传播而进行常规抗病毒治疗。各国专家协会对乙肝妊娠抗病毒治疗建议见表1。

表1 各国专家协会对乙肝妊娠抗病毒治疗建议

2 抗病毒治疗的时间

考虑到药物对孕妇和胎儿的影响,目前CMA 推荐妊娠24～28 周开始抗病毒治疗［6］,与EASL 相同［7］,而其他指南推荐在怀孕的最后3 个月开始服用抗病毒药物［8-10］。这是由于孕晚期尤其24 周以后,胎盘通透性才明显增加,病毒通过胎盘到达胎儿的机率变大,另一方面,如果待24 周超声畸形排查以后给予抗病毒治疗,可以减少药物干预后引起的干扰。国内也有研究认为在妊娠12 周就可以开始抗病毒治疗,对母婴阻断也安全有效［11］。这主要是由于抗病毒治疗难以确保在孕晚期的3 个月内就能使得孕妇的病毒被抑制到安全数值以下,尤其是尚未发生免疫激活转氨酶一直正常的孕妇,很难保证在有限时间内有效抑制HBV 的复制。但由于缺乏更多的研究证实其安全性,故在面对复杂性病例时需权衡利弊。

3 抗病毒治疗的药物的选择

目前临床上常用的乙肝抗病毒药物主要有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)等,而根据美国食品药品管理局(FDA)的妊娠药物分级中,只有替比夫定和替诺福韦属于妊娠B 级药物,其他都为C 级。近年来,越来越多的证据表明,妊娠的中后期口服拉米夫定、替比夫定、替诺福韦可以加强垂直传播的阻断效果,但拉米夫定的耐药发生率较高,很多指南都不做推荐使用。

3.1 替比夫定 替比夫定是一种对HBV DNA 聚合酶具有高度特异性抑制作用的核苷酸类似物。毒理学研究证明替比夫定无致癌性,致畸性,致突变性及无线粒体毒性。近年来,大量研究结论得出在孕晚期(28 周)开始使用替比夫定抗病毒治疗,不仅能降低孕妇的HBV DNA 载量,上调ALB 水平,同时可以降低胎儿6、12 个月的HBV DNA 阳性率［12,13］。安全性评价方面有指出替比夫定会发生肌肉损害,表现在用药后不到一年时间内,出现无力或肌痛。主要化验指标是磷酸肌酸激酶(CK)。文献报导孕妇使用替比夫定抗病毒治疗后,CK 值与对照组比有显著升高［13］,因此建议使用该药物时,监测CK 值,以避免严重导致心肌炎等疾病。不过由于不是长期使用,严重不良反应发生率不高,且肌肉受损在停药后绝大多数可以恢复。而对婴儿除了能降低出生时乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率及1年后婴儿HBV 感染率,无发现不良反应报导,且对增加出生1年后婴儿的乙肝表面抗体(HBsAb)值,效果较单用乙肝免疫球蛋白组阻断疗效显著［14］。

3.2 替诺福韦 替诺福韦是最新型核苷酸类似物逆转录酶抑制剂,能有效降低患者HBV DNA 载量。FDA 将替诺福韦定为妊娠B 类药物。近年来,大量临床研究证实无论在授孕前,怀孕中期,孕晚期服用替诺福韦进行抗病毒治疗,均对阻断HBV 垂直传播有效,且在授孕前期和孕中期服药的母婴传播阻断率要显著高于孕晚期服药和不使用药物者［15］。安全性方面,尽管有研究指出服用替诺福韦的孕妇更多出现CK 值升高,以及停药后有出现ALT 升高的情况,但数据无明显统计学差异［16］。还有研究报道,孕早期与孕中晚期服用替诺福韦治疗,新生儿缺陷比例无显著差异［17］。以上临床研究均显示替诺福韦可有效降低母体HBV DNA 载量,阻断HBV 垂直传播,且对孕妇婴儿安全有效。近期有研究将替诺福韦与替比夫定进行了比较对照实验,研究中孕晚期进行抗病毒治疗,替诺福韦组分娩前HBV DNA 和ALT 相对替比夫定组更低,表明替诺福韦对病毒的抑制作用要强于替比夫定,同时两组不良反应发生率无统计学意义［18］。

4 产后哺乳与停药

关于分娩后停药和哺乳问题也是很多患者关心的。药物是否经过乳汁对婴儿造成影响,产妇停药后是否引起HBV DNA 的反弹,造成乙肝的发作以及长期用药后发生病毒的耐药等问题都引起了关注。有研究显示［19］,替比夫定、替诺福韦均可经过乳汁排泄,因此专家建议用药期间不提倡母乳喂养。但近期也有研究指出产妇服用抗病毒药物进行哺乳,替诺福韦水平比治疗量低12500 倍,且有94%的婴儿测不出替诺福韦水平［20］。但因为婴儿接触低水平药物风险尚不清楚,因此还是不建议在服用抗病毒药物同时母乳喂养。而关于停药时间,指南们都推荐在产后3 个月内,虽然有研究随访中也有停药后ALT 升高［21］。但目前关于产后停药的随访研究数据并不充分,需要更多的研究对其进行证实。

5 讨论

近些年,对于妊娠期是否接受药物干预的抗病毒治疗,虽然WHO 因为没有足够数据支持而不建议使用,但国际和国内为了预防宫内感染,针对病毒高载量孕妇的治疗和阻断母婴传播是否需要药物干预的体征指标,干预治疗的时间,药物的遴选都收集到不少临床证据以及获得基本的指导与共识,取得了很大的进展。但是对于产后的孕妇治疗管理依然因为随访和临床数据不足而得不到一个相对权威的建议。比如产后的哺乳,是否可以在服药同时进行母乳喂养。如果病毒属于高复制期,在产后孕妇激素水平下降,体质比较虚弱,为了避免发生乙肝病情活动恶化,是否继续服药抗病毒治疗以保证母亲的安全。以及在妊娠期服用药物产后停药会否引起病毒数反弹和ALT 的升高仍然缺乏足够的随访研究与数据支持。妊娠期的HBV 抗病毒治疗,除了更好地阻断垂直传播,需要更进一步地探讨孕妇的安全性,婴儿的安全性问题。如何去最大限度地避免风险,获得收益,尚需要不断积累更多的循证医学数据。