符艺影，邢东文，王 华，林 坚，高 兵

1海口市第三人民医院儿科，海南 海口571100；2湖南省儿童医院放射科，湖南 长沙410007

高胆红素血症是新生儿常见的临床病症，若不及时进行救治，容易诱发黄疸和急性胆红素脑病，不可逆损伤患儿的中枢神经细胞，严重时可能威胁患儿的生命安全［1］。早期确诊并监测高胆红素血症，给予患儿对应的治疗，可有效预防黄疸和急性胆红素脑病的发生，减少对患儿生命安全的危害。过去新生儿高胆红素血症的诊断主要靠实验室检查结果和临床表现。近年来随着成像技术的发展，MRI已逐渐应用于胆红素脑病的早期诊断中，胆红素脑病患儿MRI中T1WI、T2WI双侧苍白球信号增高已成为重要成像特征［2］。血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）时神经组织和神经内分泌组织中参与糖酵解的分子，有研究指出NSE参与早期脑神经损伤过程，在一定程度上可判断脑神经损伤程度［3］。脑源性神经营养因子（BDNF）在神经细胞中有广泛表达，具有促进并维持神经细胞生长分化、发挥作用的功能［4］。有研究发现重度高胆红素血症患儿BDNF分泌增加，可作为提示脑损伤变化的标志物之一［5］。综合研究显示，MRI虽不能明确解释黄疸产生的原因，但利用T1WI高信号对新生儿高胆红素血症的诊断及预后评估有很好的效果［2,6］。也有文献报道NSE和BDNF可作为检测高胆红素血症的生物标志物，且BDNF升高可能较颅脑影像学变化更敏感［4-5］，但目前对新生儿高胆红素血症的诊断转归研究主要集中在单个的生物标志物或MRI技术。本研究主要从MRI联合血清NSE和BDNF的角度，探究影像成像技术与实验室检查共同诊断患儿高端红素血症的意义以及对患儿疾病转归的影响，以期为临床上高胆红素血症的早期诊断研究提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月～2019年8月在本院住院患有高胆红素血症的60例新生儿作为研究对象。纳入标准：高胆红素血症患儿症状需符合第4版《使用新生儿学》［7］及2014年新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识［8］，伴有双眼凝视、嗜睡、少哭、四肢张力增高等症状；出生胎龄38～42周，出生体质量2500～4000 g；发病时间超过1月，以血清结合胆红素升高为主；患儿均未接受光疗也未输入白蛋白、丙种球蛋白。排除标准：因低血糖、缺血缺氧性脑病等原因导师神经系统异常。同期选取在本院住院的新生儿40例作为对照组。高胆红素血症组患儿男34例，女26例，胎龄38.4±1.6周，出生体质量3182±425 g；对照组男19例，女21例，胎龄37.8±1.5周，出生体质量3326±416 g；两组新生儿在性别、年龄、出生体质量上的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究研究方法符合伦理并得到我院伦理委员会批准。

1.2 患儿头颅MRI扫描

两组患儿入院后行头颅MRI扫描。扫描前30 min给予肌肉注射10 mg/kg的鲁米那诱导患儿入睡，使用Achieva 1.5 T超导性磁共振仪（飞利浦）扫描患儿的矢状面。扫描参数：成像层厚5 mm，层间距0.5 mm，成像矩阵为256×256；矢状面T1WI（TE 2.0 ms，TR 500 ms），T2WI（TE 90 ms，TR 3800 ms）；矢状面DWI（TE 80 ms，TR 3100 ms）；3个扩散敏感梯度方向，且敏感因子为900 s/mm2。数据经处理之后成像，由3名本课题组之外的放射学医生进行阅片。

1.3 两组患儿血清NSE和BDNF检测

受试对象入院后立即抽静脉血2 mL，以3000 r/min离心15min，离心半径为10cm，分取血清后置于-20℃冰箱保存待测，血清NSE、BDNF水平采用酶联免疫吸附双法检测（试剂盒来自上海晶抗生物工程有限公司），严格按照说明书进行操作并计算血清NSE、BDNF浓度水平。

1.4 患儿转归情况考察

比较两组患儿临床转归情况。临床转归情况包括：痊愈：患儿的血清胆红素水平下降至正常水平且黄疸完全消退；好转：患儿血清胆红素有所下降且黄疸有减轻趋势；无效：患儿血清胆红素未下降甚至有上升趋势，黄疸未改善且可能进一步恶化。

1.5 统计学方法

本试验采用SPSS22.0进行统计，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验比较两组间的差异；计数资料以百分比表示，采用χ2检验比较组间差异；利用ROC工作曲线考察MRI、NSE、BDNF和三指标联合的诊断效果。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿转归情况比较

高胆红素血症组临床转归总有效率为50.00%，低于对照组的75.00%，两组转归有效率的差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 两组患儿MRI检查结果比较

观察两组患儿MRI影像学表现，MRI影像学异常为双侧苍白球T1WI信号强于邻脑实质，其余未见明显增高。高胆红素血症组中54例（90.00%）患儿见MRI信号异常，对照组中6例（15.00%）见头颅MRI异常，差异有统计学意义（P＜0.05，图1、表2）。

2.3 两组患儿血清NSE和BDNF水平比较

高胆红素血症组患儿NSE、BDNF表达均高于对照组（P＜0.05，表3）。

表1 两组患儿转归情况比较[n(%)]Tab.1 Comparison of outcomes between two groups of children

表2 两组患儿MRI检查结果比较[n(%)]Tab.2 Comparison of MRI results of two groups of children

表3 两组患儿血清NSE和BDNF水平比较（Mean±SD,μg/L）Tab.3 Comparison of serum NSE and BDNF levels in three groups of children

2.4 高胆红素血症患儿中MRI异常组与正常组血清NSE和BDNF水平比较

根据MRI影像学表现，将高胆红素血症患儿分为MRI异常组和MRI正常组，MRI异常组患儿血清NSE和BDNF水平高于MRI正常组（P＜0.05，表4）。

2.5 高胆红素血症患儿NSE、BDNF和MRI诊断及3个指标联合诊断的ROC曲线特征分析

以MRI、NSE和BDNF作为高胆红素血症的诊断指标，MRI、NSE和BDNF诊断高胆红素血症的AUC值分别为0.895/0.882/0.937，具有良好的诊断价值。同时，3个指标联合诊断高胆红素血症的AUC值为0.969，远高于单因素诊断的AUC（表5、图2）。

表4 高胆红素血症患儿中MRI异常组与正常组血清NSE和BDNF水平比较（Mean±SD,μg/L）Tab.4 Comparison of serum NSE and BDNF levels in MRI abnormal group and normal group in children with hyperbilirubinemia

3 讨论

高胆红素血症患儿会出现神经损伤症状，严重者发展为急重度胆红素脑病有可能引发昏迷乃至死亡［9］。若早期能快速对高胆红素血症进行诊断并治疗，将对减少高胆红素脑病的发生起到一定作用。临床上一般以胆红素指标来对高胆红素血症和高胆红素脑病进行诊断及预后，但近年来有研究发现，溶血病患儿或早产儿出生后几天内的胆红素浓度便会达超过220 μmol/L，若此时才对患儿进行干预则极有可能错过最佳治疗时机，使患儿出神经系统功能损伤现象，进一步发展为急严重性胆红素脑病［10］；同时，胆红素在诊断高胆红素血症方面具有很高的假阳性［11］。因此，临床上寻找到更为敏感更为特异的检测高胆红素血症的指标尤为重要，以便为高胆红素血症早期诊断以及减少患儿后遗症的发生。

表5 高胆红素血症患儿NSE、BDNF和MRI诊断及3个指标联合诊断特征分析Tab.5 NSE, BDNF andMRI diagnosis of children with hyperbilirubinemia

有研究显示，利用MRI诊断可以发现部分高胆红素血症患儿发生的早期征象（患儿双侧T1WI苍白球对称性高信号）—基底节苍白球损伤，因此采用MRI技术可对患儿的早期治疗、干预提供一定借鉴，可避免对高胆红素血症患者的过度治疗［12］。另有研究也表明对无症状高胆红素血症患儿进行MRI检测，提高了该病的检出率［13］。血清NSE来源于神经元细胞质内，无法透过细胞膜与血脑屏障，因此在人体液、血液中的浓度微乎其微，而一旦出现神经细胞损伤现象，血清中的NSE水平会极速升高［14-15］，故它能够特异性、敏感性地反映神经元和神经内分泌细胞的损伤程度。BDNF是近年研究较多的具有阻止神经元死亡和凋亡的一种蛋白质，对神经系统多种神经元的生长、发育、分化、维护和再生有重要作用，有研究显示血清的BDNF与新生儿窒息后脑损伤的严重程度成正相关［16］。综合研究结果显示，NSE和BDNF是诊断高胆红素血症的有效生物标志物，其表达水平的升高都可在一定程度上显示脑损伤情况。

本研究结果显示高胆红素血症组临床转归总有效率为50.00%，低于对照组的75.00%（P＜0.05）。进一步探究诊断指标发现，高胆红素血症组中54例患儿见MRI信号异常（90.00%）；对照组中6例见头颅MRI异常（15.00%），差异有统计学意义（P＜0.05）。这说明MRI可较好地显示高胆红素血症对基底节苍白球的损伤作用。其中可能的生理变化为高胆红素血症患儿血中游离胆红素异常增高、且血脑屏障通透性增高，导致大量胆红素进入中枢神经系统后沉积于基底节等部位，损伤神经细胞导致神经元细胞和神经胶质细胞严重损伤，引起线粒体功能改变，进而神经功能受损［17-18］。本研究结果也显示高胆红素血症患儿NSE、BDNF表达均显著高于对照组，这其中的机制可能为在高胆红素血症患儿中BDNF活化受体TrkB在细胞内阻断损伤因子对蛋白激酶C的失活作用减弱，使得其抗细胞内钙化、抗自由基和抗细胞凋亡的作用减弱，导致无法阻止神经元细胞发生变形［5］，故而反应神经系统损伤加重的情况。而在神经系统损伤后，血清NSE发挥催化糖酵解过程，进一步加重血脑屏障的损伤，增加血脑屏障的通透性，神经元细胞作用和结构受损，导致NSE释放于细胞间隙与脑脊液中，透过破损的血脑屏障开始侵入血液循环中，造成血清中的NSE水平极速升高，加剧神经功能受损程度［19-20］。MRI异常组患儿血清NSE和BDNF水平显著高于MRI正常组，说明高胆红素血症患者MRI的诊断效果与血清NSE和BDNF水平升高的现象可能存在着一定的关联。ROC结果显示MRI、NSE和BDNF作为诊断高胆红素血症的因素，具有良好的诊断价值；同时，3个指标联合诊断高胆红素血症的价值高于单因素诊断价值。综合试验结果提示高胆红素血症患儿胆红素升高，容易引发黄疸，利用MRI、NSE和BDNF来对高胆红素血症进行诊断，对早期预防黄疸发生、预防脑病发生，促使患儿病症好转至关重要。

综上所述，MRI联合血清NSE、BDNF在高胆红素血症患有一定的诊断意义，为高胆红素血症患儿的早期诊断及转归提供观察依据。