赖秀秀，来芹美，周公民，冯丽，杨令

（浙江省人民医院望江山分院杭州医学院附属人民医院老年病科，浙江杭州310012）

尿酸是嘌呤代谢产物，主要通过肾脏代谢，其生成增多和或排出减少均可引起高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）。既往多项研究表明绝经后妇女的血尿酸水平较绝经前升高[1-3]，可能与其卵巢功能减退引起性激素水平下降有关[3]。国内一项涵盖9省市15706名居民的研究结果显示，女性人群中HUA的标化患病率为9.21%[4]，提示我国女性公民中血尿酸升高的现象较为突出。近年来的研究还发现，血尿酸水平升高与代谢综合征[1]、心脑血管疾病[5]、认知功能障碍[6]、慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）[7-8]等关系密切。然而，NACAK等[9]在一项平均随访时间为7年的队列研究中，未发现HUA与3～5期CKD患者的肾功能下降速率与开始肾替代治疗时间存在统计学关联，LIU等[10]的研究发现与此类似。由于高龄女性常伴发多种其他疾病，且存在生理性肾功能水平下降，因此，该人群血尿酸水平升高是否为CKD发生、发展的独立危险因素，目前尚存在较大争议，有必要予以澄清。但目前尚少见专门针对高龄女性人群血尿酸水平与其肾功能关系的研究报道。本研究旨在通过深入探讨高龄女性血尿酸水平与肾功能的关联性，为该人群CKD的二级防治提供有益线索。

1 资料和方法

1.1 一般资料 纳入2017年12月至2018年6月在我院参加体检的高龄女性，排除存在以下任一现象者：近2周使用过利尿剂或降尿酸药物（包括别嘌醇、苯溴马隆、非布司他）者、CKD5期或需肾脏替代治疗者、其他继发性HUA者、严重肝脑疾病、严重认知功能障碍以及因为资料不全而无法进行分析者，最终入选230例，年龄71～93（84.9±3.8）岁，均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料采集：收集研究对象人口学数据及相关临床资料，包括年龄、文化程度、既往病史、用药史、吸烟史、饮酒史、手术史、身高、体质量、心率和血压等。

1.2.2 实验室检查：研究对象在正常饮食基础上，使用EDTA管于清晨采集禁食10h以上的空腹静脉血5mL，20min内采用717A全自动生化仪（日立H7600）测定血尿酸、白蛋白、空腹血糖、尿素氮、血肌酐、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（totalcholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）等。另留取中段清洁晨尿标本，使用全自动尿液分析仪（sysmexAX4280）及全自动蛋白分析仪（西门子BNII）检测尿常规、尿微量白蛋白、尿肌酐等，计算尿微量白蛋白与尿肌酐比值（urinealbumintocreatinineratio，UACR）。

1.2.3 诊断标准：①HUA：正常嘌呤饮食下，血尿酸水平＞360μmol/L[11]；②CKD：肾小球滤过率估值（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR＜60mL/（min·1.73m2）。eGFR根据慢性肾脏病流行病协作组公布的CKD-EPI公式[12]计算；蛋白尿：尿蛋白（+）及以上或UACR≥30mg/g；③高血压[13]：收缩压≥140mmHg和或舒张压≥90mmHg；或正在接受降血压药物治疗；④高血糖[14]：空腹血糖≥6.1mmol/L或既往诊断糖尿病；⑤血脂异常[15]：TC≥5.2mmol/L为高TC血症，TG≥1.7mmol/L为高TG血症，LDL-C≥3.4mmol/L为高LDL-C血症，HDL-C＜1.0mmol/L为低HDL-C血症；⑥BMI=体质量（kg）/身高2（m2），BMI≥24kg/m2定义为超重及以上[16]。

1.3 统计学处理方法 根据血尿酸水平四分位数分为4组：UA1（157～μmol/L）、UA2（262～μmol/L）、UA3（312～μmol/L）、UA4（362～556μmol/L），比较各组临床数据。采用SPSS25.0进行数据分析。计量资料采用表示，2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析。分类资料使用例数（%）予以描述，通过χ2检验比较组间差异性，多元线性回归模型研究血尿酸水平与eGFR的相关性。多元logistic回归模型分析血尿酸水平与CKD患病风险间的关联性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究中230 例高龄女性血尿酸水平为（315.20±76.99）μmol/L，HUA的患病率为25.22%。另合并CKD120例（52.17%），高血压187例（81.30%），高血糖85例（36.96%），高TC血症53例（23.04%），高TG血症43例（18.70%），低HDL-C血症16例（6.96%），高LDL-C血症26例（11.30%）。

2.2 血尿酸四分位分组间各临床指标的比较 4组间血尿素氮、血肌酐、CKD的患病率（31.58%、39.66%、53.45%、84.21%）随血尿酸水平升高而升高，eGFR随血尿酸水平升高而降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。4组间收缩压、舒张压、白蛋白、空腹血糖、TC、LDL-C、蛋白尿患病率、高血压及高血糖患病率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 CKD患者及其对照人群间各指标的比较 230例研究对象中合并CKD120例，其中CKD3期有118例，CKD4期有2例。CKD组中年龄、血尿酸均高于非CKD组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 血尿酸四分位分组间各项目比较

表2 CKD患者及其对照人群间临床资料的比较

2.4 血尿酸水平升高与eGFR下降的相关性 表3 显示，在校正年龄、BMI和TC后，多元线性回归分析结果提示，与UA1组比较，UA2、UA3和UA4的eGFR的偏回归系数（95%CI）分别为-4.5（-9.04，-0.04）、-6.57（-10.67，-2.47）和-13.48（-17.73，-9.23）。各UA分组的eGFR水平均显著低于UA1组，提示高龄女性的eGFR与其血尿酸水平间存在显著的负相关关系。

2.5 血尿酸水平升高与CKD患病风险的关联性 HUA组患者CKD患病率为84.48%，非HUA组CKD患病率为41.28%，两者差异有统计学意义（P＜0.01）。单因素logistics回归分析显示，与UA1组（157～μmol/L）患者相比，UA2、UA3、UA4各组患者出现CKD的风险分别为1.42倍、2.49倍、11.56倍。校正年龄、BMI和TC后，UA2、UA3、UA4各组患者出现CKD的风险依次为1.21倍、2.24倍、10.64倍。同样，校正上述因素后，HUA患者中CKD患病风险是非CKD患者8.37倍（95%CI=3.74～18.73，P＜0.01）。见表4。

3 讨论

随着人们物质生活水平的提高，HUA的发病率逐年增高。近10 年流行病学研究显示，不同地区HUA患病率存在较大差别，女性波动在0.7%～10.5%[11]。本研究结果显示，230例高龄女性中HUA的患病率高达25.22%，其中HUA中合并CKD患病率达84.48%。究其原因，一则为本研究对象选自高龄女性，年龄是影响血尿酸与肾功能的因素之一，二则研究对象来自盛产海产品的浙江沿海，饮食结构中嘌呤摄入偏多。

表3 血尿酸水平与eGFR的相关性（多元线性回归分析）

表4 血尿酸水平与CKD患病风险的关联性（logistics回归分析）

人体内尿酸大部分经肾脏排泄，尿酸结晶沉积可导致肾小动脉和慢性间质炎症使加重肾损害[17]。既往动物模型表明[18]，大鼠尿酸水平升高可引起肾小球高压和肾脏病变，对已有肾脏病的动物的影响尤为显著，其中细胞生物学机制包括[19-21]：诱导氧化应激、内皮功能障碍、炎症反应RAS系统激活、诱导肾小管细胞表型改变等。

本研究结果显示，在校正年龄、BMI和TC后，血尿酸水平升高是高龄女性eGFR下降和CKD患病率增加的独立危险因素。以血尿酸水平四分位分组进行线性回归分析显示，血尿酸最高四分位分组（UA4）的eGFR显著降低，即使血尿酸在正常范围内轻度升高（UA2、UA3），同样也会引起eGFR下降（P＜0.05）。进一步采用logistics回归分析显示，人群中CKD的检出率随着血尿酸水平升高而增加，CKD的发病风险与血尿酸水平呈现出明显的正相关关系，与UA1组相比，CKD的患病风险最高可增加10.64倍。KANEI等[22]发现，在社区人群中肾功能降低的风险可能随着血尿酸水平的升高而增加，甚至在正常血尿酸范围内也是如此。这与我们的研究结果类似。一项包含190718名参与者的系统回顾和荟萃分析研究[23]表明，HUA是新发CKD的独立预测因子（OR=2.35，95%CI=1.59～3.46）。林帆等[24]发现不论是基线尿酸水平，还是3年前后尿酸水平的改变，都对3年后肾功能产生了不利影响。

此外，本研究对象高龄女性的年龄为（84.9±3.8）岁，合并高血压、高血糖、血脂异常的比例分别为81.30%、36.96%、39.13%。HUA已经被证实是心脑血管疾病、代谢性疾病发生发展的独立危险因素[1，5]。WANG等[25]对3123例糖尿病患者进行为期5年的随访发现，每升高100μmol/L血尿酸，eGFR下降风险增加21%。由此可见，合理控制血尿酸水平不仅有助于延缓高龄女性的肾功能进展，更有可能助于降低心脑血管疾病发病率，延长寿命。

本研究的局限性主要为以下几点：首先，本研究将研究对象eGFR＜60mL/（min·1.73m2）者归为CKD，血尿酸与肾功能异常之间的关联局限在CKD3～5期。其次，我们不能消除潜在疾病（高血压、糖尿病、冠心病等）和药物对两者关系的影响。最后，鉴于横断面研究及样本量的局限性，及家族肾脏疾病史、肾脏B超、肾穿刺等资料的缺乏，一定程度上限制了血尿酸与肾功能异常因果关系的推论。

本研究结果表明，在高龄女性群体中，血尿酸水平升高是eGFR下降及CKD患病率增加的独立危险因素。积极控制血尿酸水平是临床管理的重要内容之一，但对高龄女性早期血尿酸水平升高是否进行干预及干预的时机均需要进一步前瞻性研究证实。