胡玉缀 史文松 罗淼

临床资料

病例一(确诊)：患者女性,49岁。2017年6月无明显诱因出现咳嗽、咳血性痰,量约3mL/d,伴胸闷、胸痛,为持续性刺痛,休息后不能缓解,伴头晕、活动后气促,2017年6月29日行胸部CT示右肺多发病变,2017年7月3日肺动脉CTPA提示左肺动脉干、右肺动脉干及其上右肺门、下叶分支栓塞,诊断为“慢性肺栓塞”住院,给予“华法林、低分子肝素钠”抗凝,出院予口服华法林,动态监测INR。2017年9月7日肺动脉CTPA示肺动脉主干、左右肺动脉干级右肺动脉所有分支动脉(完全性栓塞)、左下动脉干广泛栓塞,继续抗凝治疗。2017年11月30日因上述症状反复,查胸部CT示右肺门旁多发病灶,入院考虑诊断:1)右肺结节性质待查；2)慢性肺栓塞。查体双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音。血浆D-二聚体0.43mg/L。双侧下肢静脉彩超未见血栓征象。心脏彩超示:三尖瓣轻度反流、轻度肺动脉高压。2017年12月5日肺动脉CTPA:“纵隔至右肺占位性病变并阻塞性肺炎、肺不张、部分支气管内粘液栓形成,考虑恶性肿瘤性病变可能性大,并侵犯右肺静脉,并肺动脉主干、左右肺动脉干及右肺动脉及分支、左下肺动脉干、左肺上叶舌段动脉广泛栓塞(肿瘤侵犯可能),较前进展”。2017年12月12日支气管镜示右中间支气管新生物阻塞管腔,病理:(右中间支气管)间叶组织来源恶性肿瘤(肉瘤),倾向未分化多形性肉瘤。2017年12月25日行全身麻醉体外循环下肺动脉切开术,病理:(肺动脉肿物)间叶组织来源恶性肿瘤,符合低至中度粘液纤维肉瘤；免疫组化:Vim(+),SAM(-),CK(-),CD177(-),Desmin(-),CD56(+),Ki67(+),20%-30%。影像学资料及气管镜(见图1)。

图1 显示肺动脉干瘤体情况,右肺侵犯并肺不张情况明显增大,附气管镜下观

病例二(疑诊)：患者女性,48岁,2019年4月以”间断胸闷气短2年,加重20天”为主诉于外院就诊,外院心脏超声提示肺动脉血栓、肺动脉高压(中度),右心室。既往有长期服用黄体酮病史3年。为进一步诊疗入住呼吸内科,测指脉氧88%,动脉血气分析pH 7.451,氧分压34mmHg,二氧化碳分压34.3mmHg,乳酸1.5mmol/L,BNP 471.5pg/mL,D-二聚体952.55ug/L(0～1800),纤维蛋白原4.94g/L,C-反应蛋白103.7mg/L,红细胞沉降率91mm/h。肿瘤标志物(SCC、NSE、CYFP211、CA153、CA199、CA125、CEA、AFP)全阴。行胸部CT增强扫描提示肺动脉主干、左右肺动脉干、左上下肺动脉管腔内管充盈缺损,考虑肺栓塞。因家属担忧溶栓并发症,给予低分子肝素钙5000IU抗凝q12h。第2 d因症状加重，动脉血气分析提示I型呼吸衰竭转重症监护室,详细与家属沟通后加用阿替普酶50mg持续微量泵泵入、华法林片(1片,po,qd)溶栓治疗,5 d后病情相对平稳后复查心脏超声，提示肺动脉主干有效内径较前无明显改变,肺动脉压转换成重度(73mmHg),左侧股总静脉附壁血栓不除外,溶栓效果差,请心外科等相关科室会诊后转心外科继续治疗,与家属商议后继续给予华法林口服溶栓,期间应用波生坦片口服降肺动脉压，胸闷气短症状较前明显好转。10 d后复查胸部增强CT，提示左肺下叶动脉分支新发血栓形成。 组织院内疑难病例讨论,不完全排除肿瘤性病变,后行PET-CT提示SUV值14.7,考虑恶性病变。行PET-CT后出现呕吐症状,病情较前加重,考虑有效循环血量较前减少,给予充分补液,详细与家属沟通手术事宜,家属拒绝。2 d后复查心脏超声提示心包大量积液,给予心包穿刺引流出160mL左右暗红色液体,血氧饱和度较前稍好转,但血压降低,持续多巴胺微量泵泵入维持,后突发心脏骤停,抢救无效死亡。死亡原因考虑肺动脉内膜肉瘤合并新发肺栓塞,急性右心功能不全,呼吸心跳骤停。影像学资料随访(见图2)。

图2 上图显示肺动脉肉瘤随访期间变化,左下肺动脉内瘤体明显增大

讨 论

软组织肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)是一类间叶组织来源的恶性肿瘤,可发生于全身及各年龄段,其发病率为(2～3)/10 万,占成年恶性肿瘤的1%和小儿肿瘤的15%[2],病死率占所有肿瘤相关死亡率的2%[3]。世界卫生组织将 STS 分为 50 多种病理组织亚型,常见的亚型包括多形性未分化肉瘤、胃肠道间质肿瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤和恶性神经鞘瘤等。血管肉瘤 (angiosarcoma,AS)是一种血管内皮细胞来源的恶性肿瘤,发病率较低,可以发生于皮肤、乳腺、脊柱、小肠、脾脏、肾脏等,占所有软组织肉瘤的2%左右。肺动脉肉瘤属于血管肉瘤中的一种,其起源于具有多项分化能力的原始多能间质细胞。肺动脉肉瘤可起源自左、右肺动脉和肺动脉干内膜层,形成一个结节状腔内生长的肿物,或沿着内膜表面扩散,向后逆行可累及肺动脉瓣和右心室。发现时可存在于肺动脉干,亦可单侧或双侧肺动脉。

PAS是一种罕见的疾病,搜索文献约见400例左右,大多以病例报道的形式出现,其发生率估计在0.001%至0.003%之间,但由于误诊或发现较晚,发生率可能被低估。该病可发于各个年龄阶段,最小的2月,最大的89岁,平均年龄大概在45～54岁[4-6],临床起病隐匿,表现常无明显特异性,可有胸闷、呼吸困难、气促、胸痛、咳嗽、咯血、发热、晕厥、乏力、嘴唇紫绀、体重下降等,合并右心功能不全时还可有发绀、颈静脉怒张、肝肿大及杵状指等表现。亦可出现急性症状,原因大多考虑合并血栓形成造成肺动脉血流突发减少甚至消失引起的症状。其中位生存时间约17个月,5年平均生存率低于6%[7],死亡通常是由肺动脉阻塞引起右心衰竭所致。

因初期PAS症状与慢性肺血栓栓塞症(Pulmonary thromboembolism,PTE,以下简称肺栓塞)极其相似,将近一半人(47%[8])误诊为肺栓塞,一些血液指标有鉴别价值,如血D二聚体在鉴别二者之间有一定价值[6,9-10],但需要注意D二聚体亦有不升高或者肉瘤合并血栓的情况,没有升高时仍不可轻易排除；一般血气分析主要表现为低氧血症,提示该病阻塞肺动脉导致通气血流比失调,存在一定程度的肺换气功能障碍,对鉴别诊断的价值有限；另因肺动脉肉瘤的罕见性、临床大多误诊为肺栓塞甚至手术后方确诊,搜索文献未见肺动脉肉瘤相关肿瘤标志物的报道。

PSA影像学主要是与肺栓塞相鉴别。因其临床症状不典型,大多发现时已经引起肺动脉高压、右心房、右心室一定程度的扩大、三尖瓣反流甚至右心功能衰竭的情况,超声心动图的完善对肺动脉高压程度的评估、肺动脉肉瘤侵犯肺动脉层次的区分、心功能的评估等，显得有一定必要性,另因拥有无创、方便快捷、实时、经济等特性,可作为床旁判断患者病情的一种方式。PAS超声影像学常表现为不均匀中等至强回声样改变,部分表面可有完整强回声包膜,瘤体边缘常不规则,多呈分叶或分隔状,当出现坏死时瘤体内部可呈现囊状改变,部分瘤体带蒂生长,可随血流摆动[10-11]。另因引起肺栓塞的栓子大多来自下肢,下肢血管超声对下肢血管静脉血栓的评估对间接诊断亦有一定价值。

CT在胸部检查的地位毋庸置疑,平扫时即可清晰显示肺动脉的范围,肺动脉血管造影(computed tomographic pulmonary angiogram,CTPA)在PAS和PTE中的影像学差异对诊断有较高的价值:①PAS多发生于肺主动脉并向远处延伸,部分突向腔外生长,可累及血管周围组织并向远处转移,发现时可以仅有肺动脉干的占位无外周栓子,而PTE通常以外周的栓子为首发征象。检查发现肺部转移灶亦可对诊断有一定帮助。②另PAS肿块边界多不规则,可呈息肉状或分叶状；而PTE多因下肢静脉血栓脱落引起,边界相对比较光整；③PAS肺动脉壁常呈缺蚀样改变,瘤体近端常光滑并凸向血流方向；而PTE动脉壁常光滑,血栓迎向血流方向,常呈杯口状改变；④PAS瘤体内部常伴血管形成及出血、坏死等,因此密度多不均匀,增强CT可有不均匀强化的表现,而PTE成分多为血栓栓子,密度相对均匀,增强CT无强化表现,慢性PTE可出现钙化；⑤PTE经充分抗凝或溶栓治疗后，复查病灶往往缩小甚至消失,而PAS则无明显改变,甚至因合并血栓形成有一定程度的增大。磁共振因其无辐射的特点,在二者鉴别也有一定价值,特别是年龄较小时,其中脂肪抑制T2加权成像和DWI和对比增强的主肺动脉高信号填充缺陷，可能有助于区分PAS与PTE[6,12],但由于其性价比和检查时间长(这类患者通常平卧时症状加重)的特点,通常不作为首选,但建议对碘造影剂过敏者可作为CTPA的替换方法。正电子发射计算机断层显像(PET-CT)是一种将功能代谢显像和解剖结构显像相结合的检查方式,在肿瘤的诊断中的价值已经得到了广泛认可,众多文献报道肺动脉肉瘤的氟18脱氧葡萄糖(F-18FDG)最大标准化摄取值明显高于PTE,当溶栓效果差时,及时行PET-CT检查对PAS的诊断有较高的价值[6,13-14]。

影像学检查对PAS的诊断有一定价值,但确诊仍需获取病理,介入血管内活检[15]、内镜下支气管超声-经支气管针吸(EBUS-TBNA)[16-19]、CT引导下经皮穿刺活检(CTGB)[20]、外科手术中冰冻病理均为获取病理的方式,但其有创性和出血的风险令很多中心望而却步。相比较介入血管内活检,EBUS-TBNA可以应用多普勒超声探头显示血流实时图像,对于肺动脉完全闭塞没有血液流动的部位的部位活检是安全的,可以作为确诊的首选。但由于该疾病的罕见性和致命性,诊断工具方面尚未达成确定的共识[21]。

因肺动脉肉瘤大多被误诊为肺栓塞,溶栓通常会早期应用于治疗,溶栓能使这类患者受益吗？临床工作中不难发现,即使后期病理确诊为该病的患者,早期被误诊为肺栓塞应用溶栓治疗后症状通常有一定程度的缓解,考虑因肿瘤很容易合并形成新发血栓,溶栓治疗是溶解了新发形成的血栓导致肺动脉血流的增加,症状才有一些缓解。肺动脉肉瘤因其早期症状不典型,大多发现时已经出现了梗阻、肺动脉高压的情况,那么针对肺动脉高压的治疗会不会改善患者的症状呢？第2例患者的治疗中发现,应用波生坦(内皮素受体拮抗剂,是一类有利的扩张血管的药物,波生坦是第一个研发并应用于临床的相关药物,被广泛应用于临床治疗肺动脉高压,尤其是先天性心脏病继发性肺动脉高压)降肺动脉压治疗后,患者自觉病情明显好转,监测血氧饱和度也明显升高,考虑为波生坦改善了肺动脉血流动力学状态,因病例少,仅为观察到的临床现象,有待进一步研究。

外科手术是治疗的首选,可行肺动脉内膜剥脱或肺切除术等,无论是慢性肺栓塞还是肺动脉肉瘤[22-23]。且众多研究[5,20,24-31]表明患者均能从手术中获益,所以当对于诊断不明确或者溶栓后症状无明显改善者,应考虑早期手术,以避免病情随时加重危及生命失去手术机会的情况。近些年，体外膜肺氧合[31](extracorporeal membrane oxygenation ,ECMO)的广泛应用于临床亦可为此类患者的恢复保驾护航。三维定向放疗和化疗也有应用于术后辅助治疗，取得一定的成效的报道[32-35],但因病例较少,具体效果有待更大规模的研究确定。近些年一些靶向药物如安罗替尼、阿帕替尼、帕唑帕尼[36-39]和免疫药物PD-L1/PD-1[40-41]等在广泛应用于临床后在软组织肉瘤中的治疗获得了不错的疗效,或许对肺动脉肉瘤也会得到令人预想不到的效果。

由于临床广大医师对肺动脉内膜肉瘤的认识及基础研究的不足,大多数肺动脉肉瘤患者预后极差,上述2例患者起病初期均被误诊为”肺动脉血栓栓塞”,并接受溶栓、抗凝等治疗,第1例患者1年后失访,但经手术取得了不错的效果,临床资料比较系统、完整,能为临床工作者提供很好的参考与借鉴；第2例高度疑诊后很快病情恶化死亡,也为我们敲响了警钟,早期发现诊断PAS,才能争取时机早期手术以尽可能延长患者生存期。以上整理总结肺动脉内膜肉瘤近年来诊断及治疗方面的发展,供相关专业医师对此疾病加深了解,以便尽可能早期发现此种疾病。另肺动脉肉瘤相关肿瘤标志物的发现、新药物的研发和应用等,未来针对此病研究的深入肯定也会使更多的患者受益。建议PAS的诊断治疗采取积极的多模式管理,当遇到此类疑难病例时可及时的多学科讨论(呼吸内科、胸外科、心血管外科、介入科、放疗科、肿瘤科、ICU)或许有一定益处。整理肺动脉异物临床诊断思维(见图3)。

图3 肺动脉异物诊断思维导图