张亚飞 吴超 肖骥峰

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指病人在麻醉、手术后出现的记忆力、集中力、信息处理能力等大脑皮层功能的轻微损害[1]。POCD的发生不仅降低病人日常执行力，甚至严重影响病人生活质量。有研究显示，行结直肠癌根治术的老年病人POCD发生率为40%[2]。因此，预防病人POCD是改善病人预后的重要措施之一。POCD的发生是多种因素共同作用的结果，高龄、手术创伤、脑灌注不足等均为POCD的促发因素[3-4]。老年病人脑血管自主调节能力差，术中为保证脑部供血必须维持适当的脑灌注压力。目标导向容量治疗(goal-directed fluid therapy，GDFT)能够精准监测机体容量状态，指导术中补液策略，从而保证各重要脏器供血供氧[5]。结合上述观点，我们假设GDFT能够预防老年结直肠癌根治术病人POCD的发生，进而开展本研究加以验证。

对象与方法

一、对象

2014年2月～2018年2月于全身麻醉下行结直肠癌根治术的老年病人98例。纳入标准：年龄65～74岁，ASA分级Ⅱ～Ⅲ级，体重指数(body mass index，BMI)18.5～23.9 kg/m2，初中以上学历，术前简易智力状态检查量表(mini-mental state examination MMSE)评分≥27分。排除标准：术前合并严重心肺功能障碍，术前意识不清或存在认知功能障碍，合并精神疾病或服用精神类药物，术中出现心力衰竭或过敏等严重并发症，深静脉穿刺困难，拒绝签署知情同意书或要求退出本试验者。使用SPSS 17.0软件生成随机序列号，随机分配至目标导向容量治疗组(GDFT组)和对照组(Con组)。本研究已获我院伦理委员会批准，所有病人均签署知情同意书。

二、方法

1.麻醉诱导与维持：入室后监测心电图、心率、无创血压、血氧饱和度并开放上肢静脉输液通路。面罩吸氧行给氧去氮(氧浓度100%，氧流量10～12 L/min)。1%利多卡因局部麻醉下行桡动脉穿刺置管并连接Vigileo-FloTrac系统，用于监测每搏变异度(stroke volume variation，SVV)。静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg进行麻醉诱导。麻醉诱导后行经口明视气管内插管，确认导管位置及深度后固定导管，调整呼吸机参数潮气量6～8 ml/kg，呼吸频率12～16次/分钟、吸呼比1∶1.5，维持呼气末CO2在35～40 mmHg之间。调整病人体位保持头低脚高位，头略偏向左侧行右侧颈内静脉穿刺置管，置入三腔静脉导管用于测定中心静脉压、补液及血管活性药物泵注。静脉泵注丙泊酚每小时4～12 mg/kg、罗库溴铵每小时0.15～0.3 mg/kg、瑞芬太尼每分钟0.05～2 μg/kg，间断静脉注射舒芬太尼进行麻醉维持。

2.试验设计与分组：本研究为随机双盲对照试验。使用SPSS 17.0生成随机序列号，将病人分配至相应组内。病人及其家属均不清楚受试分组情况。为术中安全，麻醉医生了解病人分组情况并依据病人分组进行相应干预。各时点血标本采集由不参与本试验的手术室护士或麻醉护士完成。术后结局指标由不参与本研究的病房护士评估记录。试验结束后将数据交由我院统计教研室进行统计分析。GDFT组病人于SVV指导下行GDFT，病人入室后静脉注射乳酸林格氏液7 ml/kg，输注速度15 ml/min。维持术中SVV在10%～13%之间，若SVV<10%则继续观察。若SVV>13%则快速静滴羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液250 ml并持续监测SVV。Con组病人补液总量=生理需要量+补偿性扩容量+累积缺失量+第三间隙丢失量，其中生理需要量按照4∶2∶1补液原则静滴乳酸林格氏液；补偿性扩容量静滴羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液7 ml/kg；累积缺失量依据术中失血情况静滴等量羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液；第三间隙丢失量静滴乳酸林格氏液5 ml/kg。

3.观察指标：本研究采用MMSE作为POCD诊断工具。于术前1天、术后1天、术后3天、术后1周、术后1个月、术后3个月、术后6个月评估病人MMSE评分。POCD采用1个标准差(1 standard deviation，1 SD)原则进行诊断。1SD原则是将术后MMSE分值与术前MMSE分值相减，术后MMSE分值下降幅度超过术前全部病人MMSE基础值的1个标准差，则诊断该病人POCD[6]。于术前1天、术后1天、术后3天、术后1周抽取外周静脉血检测S100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)。

三、统计分析

结 果

1.病人一般资料：本研究共观察病人424例，最终符合纳入标准的病人共计104例。GDFT组中有2例病人于术前要求退出本试验，1例因深静脉穿刺困难未纳入。Con组中1例病人于术前离院未实施手术，1例病人要求退出本试验、1例病人因深静脉穿刺困难未纳入。最终两组各纳入49例。两组病人年龄、性别、BMI、ASA分级、手术时间、术前MMSE分值差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.POCD发生率：两组病人术后1周内均完成试验，无退出和失访。术后1个月时GDFT组和Con组分别有1例、2例病人失访；术后3个月时两组各有3例病人失访；术后6个月时GDFT组和Con组最终分别纳入45例、44例。研究结果显示，GDFT组病人术后1天、术后3天、术后1周、术后1个月、术后3个月、术后6个月POCD发生率均显著低于Con组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.S100β蛋白、NSE浓度比较见表3。两组病人术前1天S100β蛋白、NSE浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)。GDFT组病人术后1天、术后3天、术后1周S100β蛋白、NSE浓度低于Con组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组病人一般资料比较

表2 两组病人POCD发生率的比较[例(%)]

注：与Con组比较，aP<0.05

表3 两组病人S100β蛋白、NSE的比较

注：与Con组比较，aP<0.001；与术前1天比较，bP<0.001

讨 论

本研究结果显示，GDFT能够有效预防行结直肠癌根治术老年病人术后6个月内认知功能障碍的发生。

GDFT在胃肠道手术中广泛应用的原因主要包括以下几点：(1)胃肠道手术病人机体一般情况较差，血容量不足，若术中采用常规补液方式无法保证重要脏器灌注；(2)老年病人心脏代偿功能欠佳，若术中大量补液易引起心力衰竭等心血管不良事件；(3)胃肠道对低容量所致缺血较为敏感，若长期处于低灌注状态可能造成胃肠道功能损伤，影响病人预后。SVV作为实时动态血流动力学监测指标，在反应机体容量状态时具有一定优势，故逐步用于引导GDFT[7-8]。Vigileo-FloTrac系统能够通过桡动脉监测SVV，目前普遍将SVV大于13%作为机体容量不足的指标[9]。

MMSE是评估病人认知功能的重要评估工具之一，具有耗时短、受试者配合度高等优点。考虑临床实际情况，本研究采用MMSE并依据1SD原则诊断POCD。本研究结果显示，GDFT能够有效降低术后6个月内POCD发生率，该结果与Zhang等[10]的研究结果一致。POCD发病机制十分复杂，病人自身易感因素及外界促发因素均会直接影响POCD的发生发展，尽管本研究指出GDFT能够预防POCD，但现有研究尚无法完全解释GDFT预防POCD的作用机制。GDFT预防POCD的作用机制可能包括以下两点：(1)采用GDFT有助于维持术中血流动力学稳定，避免血流动力学波动诱发的应激反应和炎症反应[11-12]；(2)GDFT能够精准维持病人血容量状态，既可避免脑灌注不足又可降低容量过多所致脑组织水肿[13]。

S100β蛋白和NSE是反应脑组织神经元损伤的特异性指标，POCD病人术后S100β蛋白和NSE浓度显著升高[14-15]。本研究结果显示，GDFT能够有效降低术后1～7天内S100β蛋白和NSE浓度，组间差异与POCD发生率一致。Silva等[16]研究显示，S100β蛋白和NSE与POCD有明显相关性。另外，Rappold等[17]研究显示，S100β蛋白和NSE具有预测POCD的作用。

本研究尚存在以下局限性。首先，受人力物力所限，本研究将随访时限定义至术后6个月，故GDFT对POCD的远期影响尚需更多试验加以验证。其次，POCD的发生与病人年龄呈正相关，但为减少混杂因素，本研究纳入病人年龄在65～74岁之间，因此本研究结论无法外推至75岁以上病人。

综上所述，GDFT能够降低结直肠癌根治术老年病人术后6个月内认知功能障碍发生率。但结论尚需更多大样本量随机对照试验加以验证。