何梦子 徐小凡 冉程

摘 要：本文对近年来关于VMs的最新分子水平研究成果，主要为以PI3K/AKT为核心部分的信号传导进行简单阐述，还包括以该机制为基础，针对VM的最重要和最常见的突变TIE2-L914F和PI3KCA-H1047R进行的动物模型实验与临床试验结果的总结与讨论。

关键词：静脉畸形; TIE2; 分子机制

中图分类号：R743.4           文献标识码：A        文章编号：1006-3315（2020）2-195-001

静脉畸形（VMs）是由血管系统发育缺陷引起的，其特征是静脉通道的大量扩张和弯曲。VM的增長会导致畸形、重要结构阻塞、出血和疼痛。目前还没有针对这种情况的靶向药物治疗。TIE2，或称TEK，是受体酪氨酸激酶亚家族的成员，在物种中高度保守，它通过配体相关的磷酸化和调节，主要在血管生成，重塑、成熟和血管完整性方面表现明显的调节作用。因此，更深入地了解TIE2对于确定复发或严重VM的机制至关重要，研究VM中TIE2突变在独特蛋白质结构、细胞功能、信号传导途径和ECM形成方面的潜在致病作用也一直是一个热点。

1.TIE2相关血管生成调控机制

尽管已经建立了许多与TIE2相关的通用途径，但尚未发现清晰的网络来解释VM的发展。目前认为其核心是TIE2通过PI3K/AKT来发挥调节作用。由周细胞分泌的血管生成素-1与位于内皮细胞上的酪氨酸激酶受体TIE2结合，刺激PI3K的p85调节亚单位向膜的募集和PI3K的p110催化亚单位的活化，产生可以与AKT和PDK1上相应结构域结合的PIP3，PDK1在被激活后磷酸化，AKT蛋白的Ser308导致AKT的第一部分活化。由mTOR的两种复合物之一mTORC2诱导的Ser473上的第二次磷酸化则完全激活AKT，从而能够激活mTORC1及其底物，mTOR可通过调节细胞的存活，内皮细胞增殖，与细胞的侵袭力来调控体内血管的生成。……