白海燕，郝旭蕊，李娜，刘凯娟，李维康，杨倩

(1.河北中医学院附属医院/河北省中医院，河北 石家庄 050011；2.河北中医学院研究生学院，河北 石家庄 050091)

慢性萎缩性胃炎(CAG)是内外病因共同作用导致胃固有黏膜受损，伴或不伴肠上皮化生、异型增生的一种消化系统疾病[1]。现代医学认为，幽门螺杆菌(Hp)感染是导致慢性炎症、萎缩、肠上皮化生的重要病因，根除Hp可有效改善胃黏膜的炎症、萎缩病变[2-3]。同时，血清胃蛋白酶原(PG)、胃泌素-17(G-17)联合血清抗Hp抗体分型检测可对不同人群胃癌发生率评估，是一项有意义的胃癌风险预测指标[4]。临床上治疗Hp感染常采用标准的四联杀菌疗法，但存在易复发、耐药性高等问题，临床疗效欠佳[5]。化浊解毒方治疗CAG疗效确切，本研究通过观察化浊解毒方治疗CAG伴Hp感染患者的Hp根除率、临床疗效及对PG、CagA等相关指标的影响，进一步探讨化浊解毒方治疗CAG的作用机制。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2017年1月-2018年1月河北省中医院的120例CAG伴Hp感染门诊患者。采取随机数字表法将120例受试者分为治疗组和对照组各60例。治疗组中男36例，女24例；年龄23～65岁，平均(45.17±13.40)岁；病程6个月至10 a，平均(6.76±1.59)a。对照组中男32例，女28例；年龄24～63岁，平均(47.79±11.16)岁；病程8个月至12 a，平均(6.98±1.07)a。2组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

CAG的西医诊断标准及胃镜、病理学诊断标准参照《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[1]拟定。

Hp感染评定标准参照《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[6]，超基准值(DOB)>4确诊为Hp感染。

中医证候诊断标准依照《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见(2017年)》[7]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]拟定浊毒内蕴证。主症：胃脘痞闷、疼痛，舌质红，苔黄厚腻。次症：嗳气,吞酸,口干口苦,大便黏腻不爽,脉弦滑或弦涩。

1.3 纳入标准

①符合上述慢性萎缩性胃炎中西医诊断标准；②5≤DOB≤25；③年龄20～70岁；④首次进行杀菌治疗；⑤患者自愿参加，签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并胃及十二指肠溃疡、上消化道出血或合并有心脑血管病变患者；②胃黏膜有高级别上皮内瘤变者，或病理诊断怀疑有恶变倾向者；③合并心、脑、肝、肾和血液系统等严重原发性系统疾病；④妊娠或者哺乳期妇女；⑤正在参加其他药物临床试验；⑥不能主动配合者；⑦近1个月服用其他治疗CAG、Hp的药物者。

2 方法

2.1 治疗方法

治疗组：化浊解毒方(当归12 g，白芍10 g，厚朴10 g，白花蛇舌草12 g，全蝎6 g，川芎10 g，黄芩6 g，佩兰12 g，茵陈12 g，茯苓10 g),上腹疼痛剧烈者，加延胡索9 g；胁痛者，加川楝子10 g；反酸者，加海螵鞘9 g。由河北省中医院煎药室煎制，取汁300 mL，每日1剂，分早晚饭后2次口服。

对照组：对照组先予标准四联杀菌疗法服用2周[6]，雷贝拉唑肠溶胶囊(济川药业集团有限公司)每次20 mg，每日2次，阿莫西林分散片(中诺药业有限公司)每次1 g，每日2次，克拉霉素片(丽珠集团丽珠制药厂)0.5 g，每日2次，枸橼酸铋钾颗粒(广州白云山制药股份有限公司)每次1 g，每日4次，继予安慰剂(焦糖色、食用香精、蔗糖八乙酸脂加原方1/20合制)口服，由河北省中医院煎药室统一煎制，取汁300 mL，每日1剂，早晚饭后口服。

2组疗程均为3个月。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，将主症：胃脘痞闷、疼痛，舌质红，苔黄厚腻根据无、轻、中、重分为0、2、4、6分；次症：嗳气、吞酸、口干口苦、大便黏腻不爽根据无、轻、中、重分为0、1、2、3分。

2.2.2 胃镜黏膜征象积分 根据《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[7]制定胃镜黏膜征象积分标准：黏膜花斑、血管显露、黏膜粗糙、糜烂、出血点、黏膜结节状/颗粒状，按照无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。

2.2.3 病理学组织改变积分 依据《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[7]和《中药新药临床研究指导原则》[8]制定病理学组织改变积分评定标准，其中萎缩、肠化分为无、轻度、中度、重度，分别计0、3、6、9分，而慢性炎症、活动性分别计0、1、2、3分。

2.2.4 血清G-17、PGⅠ、PGⅡ、幽门螺杆菌毒力因子(CagA、VacA及UreB)水平检测 分别在治疗前后采集受试者的血清，血清PG通过重庆科斯迈生物科技有限公司生产生化分析仪(型号:SMART300)进行检测，采用芬兰Biohit公司试剂盒；G-17通过上海市赛默飞世尔仪器有限公司生产的Multiskan FC型酶标仪进行检测，采用深圳市新产业生物医学工程有限公司试剂盒；幽门螺杆菌毒力因子(CagA、VacA及UreB)检测运用免疫印迹法，采用深圳伯劳特生物制品有限公司试剂盒。

2.2.5 Hp根除率 在治疗6周、治疗3个月时采用13C红外光谱仪(安徽养和医疗器械设备有限公司生产，型号YH08)进行13C尿素呼气试验。

2.2.6 复发率 随访6个月，观察受试者Hp的复发情况。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组治疗前后中医证候积分比较

结果见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01。

3.2 2组治疗前后胃镜黏膜征象积分比较

结果见表2。

表2 2组治疗前后胃镜黏膜征象积分比较

注：与治疗前比较，**P<0.01；与对照组比较，△△P<0.01。

3.3 2组治疗前后病理组织学积分比较

结果见表3。

表3 2组治疗前后病理组织学积分比较

注：与治疗前比较,*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，△△P<0.01。

3.4 2组治疗前后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比较

结果见表4。

表4 2组治疗前后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01。

3.5 2组治疗前后相关Hp毒力因子阳性率比较

结果见表5。

表5 2组治疗前后相关Hp毒力因子阳性率比较(n=60,%)

注：与治疗前比较，治疗组CagA2=50.714，VacA2=22.182，UreB2=11.760,对照组CagA2=48.682，VacA2=22.092，UreB2=10.987，**P<0.01；2组比较，CagA2=2.401，VacA2=0.049，UreB2=0.794，△P<0.05，△△P<0.01。

3.6 2组治疗后Hp根除率比较

结果见表6。

表6 2组治疗后Hp根除率比较(n=60)

3.7 2组复发率比较

随访6个月，复发率情况见表7。

表7 2组复发率比较

注：2组比较，2=4.654，△△P<0.01。

4 讨论

一般认为，CAG是由“正常黏膜→慢性胃炎→萎缩→肠上皮化生→异型增生→胃癌”发展而来[9]，世界卫生组织将Hp定为胃癌的Ⅰ类致癌原，认为Hp感染是目前预防胃癌最重要的可控危险病因，根除Hp是预防胃癌的一级措施[10]。临床治疗CAG伴Hp感染患者，以病因、个性化对症治疗为主，但CAG具有多发性、反复发作、机制不明等特点，Hp耐药率逐年升高，易复发[11]，临床疗效欠佳。Hp实为一种特殊的外邪，其侵袭人体，首犯脾胃，致脾胃运化失司，内蕴湿热[12]。CAG伴Hp感染患者，机体正气不足，受外邪侵袭，脾胃受损，水谷停滞，化生痰浊、水湿，郁而化热，毒为热之渐，浊为湿之甚，浊毒内蕴，气机阻滞，升降失常，临床常见胃脘痞闷、胀痛、嗳气、呕吐等症状。李佃贵教授认为浊毒既是一种病理产物，又是致病因素，浊毒之邪胶结人体，引起脏腑、组织和器官的浊化[13]。

在20世纪90年代，有学者提出PG检测是胃黏膜的“血清学活检”[14]。血清胃蛋白酶原中包括PGⅠ、PGⅡ，存在于尿液、血清和胃液中[15]。当胃黏膜由慢性炎症向萎缩、肠化、异型增生发展过程中，由于幽门腺细胞取代了正常分泌功能的主细胞，PGⅡ的水平升高，PGⅠ的水平降低，故PGⅠ/PGⅡ为负比值。当慢性胃炎发展为CAG时，PGⅡ水平逐渐升高，PGⅠ、PGR数值降低[16]。胃泌素可营养黏膜，提高血液充盈度。当胃窦部黏膜出现肠化、异增时，G-17水平低下[17]。胃蛋白酶原和G-17不仅有助于医者判断慢性萎缩性胃炎的程度和部位，还作为一项非侵袭的检测手段去筛查胃癌。Hp能够分泌数种毒力因子，包括VacA、CagA、UreB、IceA、DupA等，在众多毒力因子中VacA和CagA是引发胃癌的高危因子，UreB蛋白不仅是主要毒力因子，还是重要的保护性抗原[18]。临床上Hp抗体分型：将VacA和/或CagA抗体阳性定为Ⅰ型；VacA和CagA抗体阴性，UreB阳性定为Ⅱ型[19]。CagA以磷酸化或非磷酸化形式同至少10余种宿主细胞组分相互作用，干扰上皮细胞分化，CagA水平高的Hp与胃癌密切相关[20]；VacA通过刺激自噬、活性氧物质积累、细胞死亡等影响上皮细胞[21]，因此，VacA和CagA抗体阳性的Ⅰ型幽门螺杆菌能引起组织炎症、萎缩、溃疡等病变。而Ⅱ型幽门螺杆菌毒力作用小，不产生毒力菌株，对组织伤害作用小，感染后多为慢性炎症改变[22]。

本研究运用化浊解毒方，方中佩兰、茵陈化浊解毒共为君药；白花蛇舌草、黄芩清热解毒共为臣药；川芎行气开郁活血，当归行血补血，白芍柔肝止痛，助气血运行；茯苓祛痰化浊，厚朴行气化滞；全蝎走窜之性以散浊毒共为佐使药，全方共奏化浊解毒、行气健脾之功。本文研究结果显示，化浊解毒方可明显缓解胃脘痞闷、胃痛、嗳气、口干口苦等症状，还可明显改善出血、糜烂、粗糙等胃镜表现和病理组织学的萎缩、肠化改变。2组治疗后Hp根除率比较，治疗6周时，化浊解毒方的Hp根除率低于标准四联杀菌疗法；治疗3个月，化浊解毒方效果明显优于对照组；且随访6个月，化浊解毒方的复发率8.3%，标准四联杀菌疗法为13.6%。针对化浊解毒方治疗CAG伴Hp感染失败的16例患者进行DOB值分析，其13C呼气试验的DOB值集中在21～25，而标准四联杀菌疗法中杀菌失败的患者DOB值无明显规律，故临床治疗DOB值5～20的Hp患者，建议采用中药汤剂化浊解毒方治疗，根除率高，复发率低；DOB值21～25的Hp患者，初次杀菌治疗，仍建议采用标准四联杀菌疗法。化浊解毒方能明显改善患者临床症状、缓解胃镜下黏膜病变，升高PGⅠ、PGR水平，降低G-17、PGⅡ水平，同时可降低CagA、VacA及UreB阳性率，说明化浊解毒方治疗CAG的作用机制与调节PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17水平，削弱Hp毒力有关。

本研究初步发现化浊解毒方具有一定的临床疗效，且无毒副作用，为进一步有效治疗CAG提供了一定的思路，但是由于样本量较少，患者的地域较局限，所以为证明其有效性，还需要与不同地区的医院进行多中心联合研究，同时可以进行细胞分子学研究，探索中药起效的作用机制。