李佳乐，王晓星，孔旭东，覃旺军，赵 莉#（1.广州市妇女儿童医疗中心药学部，广东 广州 510000；.中日友好医院药学部，北京 10009）

利伐沙班在肺栓塞患者中的应用越来越广泛［1］。 相较于华法林，利伐沙班不需要常规监测国际标准化比值（INR），使用方便且安全性更高。 但特殊人群使用利伐沙班的风险也不小，服用利伐沙班的低体质量患者的出血风险比正常体质量患者高4 倍［2］。 由于医师对出血的过度担忧，临床中有很大比例的患者使用了不适宜的低剂量利伐沙班［3］。 现通过具体案例，分析临床中极端体质量患者使用利伐沙班存在的隐患，探究该类人群选择何种监测方式更为适宜。

1 病例资料

某46 岁女性患者，身高154 cm，体质量35 kg。 2018 年8 月9 日，该患者无明显诱因出现活动后气短进一步加重，平地行走50 m 即感气短明显，休息后好转，干咳较前加剧，伴双下肢水肿；8 月12 日，患者开始出现牙龈少量出血；8 月14 日，患者因“活动后呼吸困难伴干咳6 年，加剧5 d”来中日友好医院就诊，以“慢性血栓栓塞性肺动脉高压”入院。

2 主要治疗经过与药学监护

8 月14 日，患者入院后，临床药师给予用药教育，药学查房后得知患者使用华法林出现过月经量过大和牙龈出血，建议医师密切监测患者的凝血状况。 入院凝血功能检查结果显示，凝血酶原时间（PT）为96.9 s，凝血酶时间（TT）为16 s，凝血酶原活动度（PTA）为7%，INR 为12.82，活化部分凝血活酶时间（APTT）为63.5 s，D-二聚体定量（D-D）为2.65 mg／L，纤维蛋白原定量测定（Fg）为4.01 g／L，纤维蛋白原降解产物水平（FIB）为7.2 μg／ml。 考虑为华法林引起的凝血功能障碍，给予维生素K10.5 ml，肌内注射；更换华法林为利伐沙班10 mg，1 日1 次，抗凝治疗。 患者总胆红素41.78 μmol／L（正常值范围为5～21 μmol／L）、直接胆红素13.79 μmol／L（正常值范围为0 ～7 μmol／L）和甲胎蛋白9.60 ng／ml（正常值≤7 ng／ml）均较正常值高，考虑肝脏淤血可能性大。 患者入院后开始口服他达拉非20 mg，1 日1 次，降肺动脉压，同时给予对应的利尿、补钾治疗。 8 月18 日，凝血功能检查结果显示，PT为27 s，PTA 为30%，INR 为2.53，APTT 为44.9 s，D-D 为3.08 mg／L，FIB 为7.28 g／L，患者牙龈出血未再发生。 8 月28 日，凝血功能检查结果显示，PT 为28.4 s，PTA 为28%，INR为2.7，APTT 为47.9 s，D-D 为14.2 mg／L，FIB 为29.71 μg／ml，患者当日出院，改为口服利奥西呱降肺动脉压。 患者出院后一直规律口服利伐沙班10 mg，1 日1 次，抗凝治疗。

10 月16 日，患者再次入院，给予那屈肝素钙注射液0.3 ml，1 日1 次，皮下注射，抗凝治疗。 入院时，患者INR 为4.98，D-D 为16.34 mg／L。 10 月17 日，给予维生素K10.5 ml，肌内注射，纠正凝血功能，在临床药师建议下停用了那屈肝素钙注射液。 10 月18 日，患者的INR 为1.82，继续给予那屈肝素钙注射液0.3 ml，1 日1 次，抗凝治疗。 10 月28 日，停用抗凝治疗，患者出院，出院带药为那屈肝素钙注射液0.3 ml，1 日1 次。 出院后，患者规律皮下注射那屈肝素钙注射液0.3 ml，1 日1 次；15 d 后换为利伐沙班10 mg，1 日1 次，抗凝治疗。

12 月3 日，患者第3 次入院，入院后继续口服利伐沙班10 mg，1 日1 次，抗凝治疗。 实验室检查结果显示：PT 为28.4 s，PTA 为28%，INR 为2.7，APTT 为52.1 s，D-D 为12.95 mg／L，FIB 为26.91 μg／ml；蛋白C 活性为32%，蛋白S活性为32%，抗凝血酶Ⅲ活性为83%；肌酸激酶同工酶为4.4 ng／mL，脑钠肽为2 935.8 pg／ml；C 反应蛋白为10.62 mg／L，总胆红素为66.14 μmol／L，直接胆红素为21.22 μmol／L，血清钠离子浓度为131 mmol／L，其余指标正常。 临床药师建议进行利伐沙班血药浓度监测，医师采纳该建议。 考虑患者INR异常升高可能与利伐沙班有关，停用利伐沙班。 患者D-D 水平偏高与患者慢性肺动脉血栓形成有关。 12 月4 日，开始给予患者那屈肝素钙注射液0.3 ml，1 日1 次，皮下注射抗凝治疗。 12 月5 日，得知患者利伐沙班血药浓度（谷浓度）为7.74 ng／ml；凝血功能检查结果显示，PT 为16.4 s，PTA 为64%，INR 为2.7，APTT 为38 s，D-D 为11.01 mg／L，FIB 为24.82 μg／ml；外源性凝血因子筛查结果显示，血浆Ⅴ因子活性为26%，血浆Ⅶ因子活性为36%，血浆Ⅹ因子活性为54%；内源性凝血因子筛查结果显示，血浆Ⅷ因子活性为241%，纤溶酶原测定为65%；APTT 纠正试验0 h 为33.5 s，1 h 为36.6 s，2 h 为36.9 s，为阴性。 12 月11 日，患者的PT 为16.7 s，PTA为62%，INR 为3.26，APTT 为42.3 s，D-D 为3.26 mg／L，FIB为7.94 μg／ml。 12 月12 日，患者行肺动脉内膜剥脱术，术后予以低分子肝素桥接华法林至INR 为2～3。

患者凝血功能指标变化情况见表1、图1。

表1 患者凝血功能指标变化情况Tab 1 Changes of coagulation parameters in patients

图1 患者主要凝血指标变化情况Fig 1 Changes of main coagulation parameters in patients

3 讨论

3.1 低体质量患者利伐沙班剂量的选择

有研究结果表明，影响利伐沙班药动学的最主要因素为肌酐清除率，体质量对其几乎没有影响［4］，极端体质量患者不需要改变利伐沙班的剂量［5］。 但临床对极端体质量患者使用固定剂量缺乏信心，担心剂量不足导致该类患者抗凝不足或过量［6-7］。 Kubitza 等［8］的研究结果显示，利伐沙班的最大血药浓度（Cmax）在体质量≥120 kg 的受试者中不受影响，但在体质量≤50 kg（正常体质量为70～80 kg）的受试者中升高了24%，导致PT 延长了15 s，曲线下面积（AUC）不受体质量或性别的影响，利伐沙班可能不需要根据体质量或性别调整剂量。 标准剂量的利伐沙班可以安全用于各体质量的患者。 一项研究结果证明，患者的年龄、性别和体质量不影响利伐沙班（试验剂量为10 mg，1 日1 次）的使用［9］。 有研究结果显示，肥胖患者在行胃切除术或胃旁路术后6 ～8 个月接受利伐沙班（10 mg，1 日1 次）治疗，患者体质量减轻和解剖结构的改变似乎不影响预防性使用利伐沙班的药动学和药效学［10］。 服药期间体质量变化不需要调整剂量。

本案例中，患者入院后服用利伐沙班10 mg，1 日1 次，剂量不足，应给予足剂量利伐沙班进行治疗。 慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者长期抗凝治疗时，应常规给予利伐沙班20 mg，1 日1 次。 该患者仅因体质量原因调整为10 mg，1 日1 次，用药不合理。 针对超体质量或低体质量服用利伐沙班的患者，相比于检测Ⅹa 因子活性，相关指南更推荐血药浓度的测定［11］。如果担心该类患者的出血风险，在院期间可进行血药浓度监测。

3.2 利伐沙班对凝血功能指标的影响

利伐沙班是一种口服Ⅹa 因子抑制剂，能够选择性地阻断Ⅹa 因子的活性位点，通过内源性及外源性途径活化Ⅹ因子为Ⅹa 因子，在凝血级联反应中发挥重要作用。 利伐沙班能够剂量依赖性地抑制Ⅹa 因子活性，临床可以测得PT、APTT 呈剂量依赖性延长，抗Ⅹa 因子活性同样受利伐沙班影响［12］。 治疗剂量的利伐沙班浓度对PT 的影响不大，谷浓度（41～60 ng／ml）和峰浓度（219～305 ng／ml）可使PT 分别延长6%～19%和50%～135%［13-16］。 低血药浓度时，PT 敏感性差。 利伐沙班浓度相对于APTT 延长是非线性的，APTT 在最低药物浓度（25 ng／ml）时不敏感［13，17-18］。

INR 是患者的PT 与对照PT 的比 值（INR ＝［PT患者／PT对照人群］ISI），PT 对照值是实验室测量至少30 个正常新鲜血浆标本（其操作与患者血浆的操作相同）获得的平均正常PT 值。 国际敏感度指数（ISI）是由国际标准凝血活酶试剂得出。 目前，实验室常规使用的PT 对照值是针对华法林人群测得的，INR 只适合服用华法林的患者使用。 临床有研究对利伐沙班的INR 进行校准，观察到当PT 增量为14.0% 时，计算得出的INR-维生素K 拮抗剂增量为29.6%，INR-利伐沙班增量仅为2.1%，这表明INR 更适用于维生素K 拮抗剂，因为PT 变化后对应的INR 变化幅度大，更灵敏。 利伐沙班血浆浓度为0.1、0.3 和0.7 μg／ml 时，INR-利伐沙班分别为1.33、1.96 和3.23［19］。 最新研究结果提示，对于不能做治疗药物监测的医院，紧急情况下监测新型口服抗凝血药浓度时可以考虑即时检验，对于INR≤1.2 时，利伐沙班血药浓度＜100 ng／ml，敏感性为90%，特异性为88.5%［20］。

该患者在2018 年8 月15 日至10 月15 日、11 月13 日至12 月3 日期间均规律使用利伐沙班10 mg，1 日1 次进行抗凝质量。 8 月18 日，患者的PT 为27 s，INR 为2.53；8 月21 日，患者的PT 为26.1 s，INR 为2.42；8 月24 日，患者的PT 为28.4 s，INR 为2.7；11 月16 日，患者的PT 为46 s，INR 为4.98，后换为低分子肝素治疗；12 月3 日，患者的PT 为28.4 s，INR 为2.7，最终于12 月4 日停用了利伐沙班。 虽然PT 长于正常值3 秒以上可能提示患者有出血风险，但PT 的变化不能直接反应利伐沙班的血药浓度。 而患者的INR 没有太大的参考价值，医院进行凝血六项检测使用的是试剂盒，是以华法林为校准测得的，对利伐沙班的意义不是很大。 临床医师不能将INR 升高作为停用利伐沙班的依据。

蛋白C 是一种在肝脏合成的维生素K 依赖性抗凝蛋白。蛋白C 在循环中以酶原形式存在，被激活成为丝氨酸蛋白酶-活化蛋白C 后发挥其抗凝功能，蛋白质S 是活化蛋白质C 的辅助因子。 体内和体外研究结果均显示，利伐沙班不影响凝血试验中蛋白C 的检测，但能提高蛋白S 的活性［21-23］。 利伐沙班对活化蛋白C 的活性无影响［24］。 该患者在12 月3 日测得蛋白C 活性为32%，蛋白S 活性为78%。 患者蛋白C 活性低可能为易栓症，需要过3 个月再次测定蛋白C 的活性来确诊；患者蛋白S 活性高有可能是自身不缺乏，也有可能是自身缺乏但利伐沙班提高了蛋白S 的活性，需要停用利伐沙班期间进一步检测。 该患者服用利伐沙班后进行APTT 纠正试验的意义不是很大，利伐沙班会使APTT 延长，有明确的延长原因之下再做该试验无意义，会增加患者的医疗负担。

临床使用利伐沙班的患者不建议频繁测定PT 和APTT 进行监测。 尽管利伐沙班延长了PT，但其效果适中，且PT 取决于试验中使用的促凝血酶原激酶试剂的敏感性［25］。 检测利伐沙班的血浆浓度是评估患者抗凝水平的最佳方法。

3.3 利伐沙班血药浓度的测定

利伐沙班起效迅速，给药后2 ～4 h 达到最大血浆浓度，并具有高生物利用度（80%～100%）［26］；口服吸收后的生物利用度受剂量影响，AUC和Cmax呈现剂量依赖性［27］。 正常剂量利伐沙班规律服药＞4 d，末次服药4 h 左右可测得峰浓度，16～24 h后可测得血浆谷浓度；与1 日2 次给药相比，1 日1 次给予相同总日剂量可达到更高的Cmax（升高20%）和更低的谷浓度（最小血浆浓度）（降低60%）。 利伐沙班的清除受年龄、肾功能的影响，分布容积受年龄、体质量和性别的影响［28］。

利伐沙班不同方式给药后谷浓度的差异比峰浓度明显，临床采用谷浓度进行血药浓度监测的意义较大［29］。 有研究结果显示，利伐沙班剂量为10 mg 时，血药谷浓度范围为（21±30）ng／ml；利伐沙班剂量为15 mg 时，血药谷浓度范围为（40±52）ng／ml；利伐沙班剂量为20 mg 时，血药谷浓度范围为（73±103）ng／ml［30］。 也有研究结果显示，利伐沙班10 mg，1 日1 次，血药谷浓度为17.1 ng／ml（7.7～49.7 ng／ml）［31］。 2018 年欧洲心房颤动相关指南中指出，利伐沙班血药谷浓度范围为12 ～137 ng／ml［11］；但肺栓塞相关指南中暂未明确提及。 本案例中，该患者利伐沙班血药谷浓度为7.74 ng／ml，考虑可能是使用剂量不足导致血药浓度过低。

3.4 总结与建议

目前，研究结果未表明体重指数与新型口服抗凝血药的有效性或安全性相关［32］。 针对低体质量患者使用利伐沙班期间进行血药浓度测定，能够更好地帮助患者选择适宜的用药剂量，同时监测、防范不良反应的发生。 建议有条件的医院对该类患者进行血药浓度监测，保证药物在不增加出血风险的同时，发挥充分的抗凝疗效。