刘小晖，刘小玲，董 燕，张玉芳，何晓春

(甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 730050)

早产是导致婴儿发病和死亡的主要原因，早产的并发症也是引起5岁以下儿童死亡的第二大因素[1]，早产可增加成年期慢性病及神经发育异常的风险[2]。研究表明新生儿发病率及死亡率与孕龄成反比，特别是妊娠32周之前的分娩[3]。全世界每年大约有1 500万早产儿出生，并逐年呈增长趋势[4]。中国的早产儿数量在全球排名第二，已成为我国重大公共卫生学问题。

叶酸在DNA合成、修复和甲基化中起着重要作用，在孕期尤为明显，其参与胚胎细胞的分裂及胎儿的生长。目前推荐孕前及孕期3个月服用叶酸补充剂预防胎儿神经管缺陷的发生[5]，然而，其在预防其他不良妊娠结局中的作用目前尚存在争议[6]。孕前及孕期叶酸补充剂的摄入与早产的随机对照研究存在不一致的结果[6-7]，且现有研究对叶酸补充剂与早产不同亚型的研究甚少，因此在中国甘肃省进行了一项出生队列研究，探讨孕前及孕期叶酸补充剂的摄入与早产不同亚型之间的关系。

1资料与方法

1.1研究对象及调查方法

以2010至2012年在甘肃省某妇幼专科医院建卡定期产检到分娩的孕妇为研究对象，纳入标准：①孕妇年龄≥18周岁；②孕龄≥20周；③表达和理解能力正常；④无异常精神性疾病。在对本研究知情同意的条件下，采用结构化和标准化的问卷调查，收集一般人口统计学信息、生育史、疾病史、孕前及分娩前体重、吸烟、饮酒、职业、体力活动、工作环境、叶酸补充剂的摄入情况，妊娠结局和妊娠并发症的相关信息从医疗记录中提取，剔除不愿意参与及未完成问卷调查者，最终有10 542名参与者完成问卷调查，将其中10 179名单胎活产孕妇纳入本研究队列。

1.2早产的定义及分型

根据末次月经计算孕周，足月产定义为满37周以后分娩，早产为不满37周以前分娩。根据分娩的孕周，将早产分为晚期早产(≥32～<37周)、早期早产(≥24～<32周)、极早期早产(≥20～<24周)，因为早期早产和极早期早产病例数量较少，本研究将两者合并。根据早产是否为自发性，将其分为医源性早产和自发性早产[8]。医源性早产是因为母体或胎儿因素必须进行临床处理而导致的早产，例如胎盘早剥、产前严重出血、子宫破裂、胎儿宫内窘迫、胎儿宫内生长受限、严重的妊娠期糖尿病、重度子痫前期、子痫等；除医源性早产外的早产，包括无合并症的难免早产、未足月胎膜早破早产均称之为自发性早产。

1.3叶酸的摄入

本研究通过调查问卷的方式收集了孕期叶酸补充的4个时段：孕前(怀孕前12周或更早)、第一孕期(1～13周)、第二孕期(14～27周)，第三孕期(28周以后)。对于每个时段，确定叶酸补充持续的时间、频率及含叶酸复合维生素的补充情况。叶酸补充剂使用者被定义为孕前或者孕期单独服用叶酸补充剂或者含有叶酸的复合维生素的人群，未服用者定义为孕前或者孕期未服用叶酸及含有叶酸的复合维生素的人群。

1.4统计学方法

应用Epi Data 3.2录入调查问卷，以SAS 9.3建立数据库进行数据统计。计数资料组间比较采用χ2检验。调整混杂因素，用Logistic回归模型分析孕前、孕期叶酸补充剂与早产不同亚型的OR值及95%CI。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1一般人口学特征分布情况

本研究共纳入研究对象10 179例，其中足月产9 160例(90.0%)，早产1 019例(10.0%)。两组在母亲年龄、家庭人均月收入、母亲受教育程度、孕前身体质量指数(BMI)、孕期增重、剖宫产史、孕期工作、孕妇未吸烟(主动/被动)、无分娩史、未患子痫前期、无早产史、未患妊娠期糖尿病方面比较差异均具有统计学意义(均P<0.05)，而两组在孕妇未饮酒、孕前有运动、无流产史及新生儿性别方面比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2.2孕前及孕期叶酸补充剂的摄入与总体早产的相关性分析

有7 864名孕妇摄入叶酸补充剂，2 315名孕妇未摄入叶酸补充剂。在调整了母亲年龄、家庭人均月收入、孕期工作、母亲受教育程度、孕前BMI、孕期增重、产次、未患有子痫前期、未患有妊娠期糖尿病、无早产史、剖宫产史混杂因素后，以孕前、孕期均未服用叶酸补充剂的研究对象为对照组，服用叶酸补充剂>12周可降低早产的发生风险(P=0.020)；根据不同时段对服用叶酸补充剂持续时间进行分层，经趋势卡方检验，孕前、孕期均服用叶酸补充剂或者持续时间>12周可降低早产的发生风险(P<0.001)，或仅在孕期服用叶酸补充剂>8周也观察到同样的效应(P=0.023)，而孕前服用叶酸补充剂未观察到对早产的保护效应(P=0.684)，见表2。

表1 一般人口学特征分布比较结果[n(%)]

表2 孕前及孕期摄入叶酸补充剂对总体早产的影响

注：ORa的调整变量为母亲年龄、家庭人均月收入、孕期工作、母亲受教育程度、孕前BMI、孕期增重、产次、未患有子痫前期、未患有妊娠期糖尿病、无早产史、剖宫产史混杂因素。

2.3孕前及孕期叶酸补充剂的摄入与早产不同亚型关系的分析

将早产按分娩孕周分为晚期早产和早期早产，调整相应的混杂因素后，服用叶酸补充剂>12周可降低晚期早产的发生风险(P=0.016)，并可显著降低早期早产的发生风险(P=0.000)；根据不同时段对服用叶酸补充剂持续时间进行分层，孕前至孕期连续服用叶酸补充剂或者持续时间>12周可降低早期早产和晚期早产的发生风险(P<0.05)，或仅在孕期服用叶酸补充剂>8周可降低晚期早产的发生风险(P=0.021)，但并未观察到可降低早期早产发生风险(P=0.542)，见表3。

将早产分为自发性早产和医源性早产，在调整母亲年龄、家庭人均月收入、孕期工作、母亲受教育程度、孕前BMI、孕期增重、产次、无早产史、剖宫产史混杂因素后，发现服用叶酸补充剂>12周可降低自发性早产的发生风险(P=0.000)；根据不同时段对服用叶酸补充剂持续时间进行分层，孕前至孕期连续均服用叶酸补充剂>12周可降低自发性早产的发生风险(P=0.000)，或仅在孕期服用>8周也观察到同样的效应，并显示出显著的剂量反应关系(P=0.015)，但并未观察到孕前、孕期叶酸补充剂的摄入可降低医源性早产的发生风险(P>0.05)，见表4。

表3 孕前及孕期摄入叶酸补充剂对早产分娩孕周不同亚型的影响

注：ORa的调整变量为：母亲年龄、家庭人均月收入、孕期工作、母亲受教育程度、孕前BMI、孕期增重、产次、未患有子痫前期、未患有妊娠期糖尿病、无早产史、剖宫产史混杂因素。

表4 孕前及孕期摄入叶酸补充剂对早产自发性或医源性不同亚型的影响

注：ORb的调整变量为母亲年龄、家庭人均月收入、孕期工作、母亲受教育程度、孕前BMI、孕期增重、产次、无早产史、剖宫产史混杂因素。

3讨论

本研究结果表明，孕前至孕期连续叶酸补充剂的摄入可降低早产的发生风险，并且对不同亚型的早产降低的效应不同。现有叶酸补充剂的摄入与早产的关系研究结论各异，大多数研究认为叶酸补充剂的摄入可降低早产的发生[6，9-12]，也有研究认为叶酸补充剂的摄入可增加早产的风险[13]，个别研究认为叶酸补充剂的摄入与早产无关[14-15]。出现多种结果的原因可能是不同人群叶酸补充剂摄入量的差异、妊娠期叶酸补充剂摄入时段不同及缺乏对早产临床亚型的考虑。

3.1叶酸的摄入可降低自发性早产及早期早产的发生

早产是一种综合征，不同的早产亚型具有不同的病因学机制。有研究表明围孕期摄入叶酸补充剂可降低自发性早产及早期早产的发生[16]，本研究结果与其一致。有研究认为自发性早产特别是早期早产多是由于宫内感染引起的[17]，特别是逆行感染比较常见。有研究已经证明细菌性阴道病可将早产及未足月胎膜早破的风险增加4倍，孕期42%的孕妇可能感染细菌性阴道病[18-19]，长期服用叶酸可降低生殖道感染[20]。另有研究发现，泌尿系感染也可导致早产的发生，特别是增加自发性早产的发生[21]。如果母体摄入叶酸量不足，其血液中叶酸含量减低，可导致机体免疫功能受损，引起怀孕期间尿路感染和细菌性阴道病的发病率明显增高[20-22]，导致自发性早产及早期早产的风险增高。

3.2围孕期叶酸补充剂摄入时长与早产的关系

本研究表明，在孕前和孕早期开始长时间摄入叶酸补充剂可降低早产的发生风险，孕前及孕期摄入叶酸补充剂持续时间>12周可降低自发性早产及早期早产的发生风险，并且孕期服用叶酸补充剂观察到显著的剂量反应关系，而在孕期摄入叶酸补充剂时间过短不能降低早产的发生率。有研究表明，子宫内感染可能发生在孕早期，并在妊娠后的几个月内不易被发现，在后期可导致自发性早产及未足月胎膜早破的发生[17]。还有研究认为孕期为了满足胎儿生长发育的需要，血清叶酸浓度在怀孕后几周持续下降，孕前或孕早期摄入叶酸补充剂可提高血清叶酸的含量，提高机体对感染的抵抗力，降低早产的发生[22]。目前研究认为，叶酸代谢基因的多态性或缺失与自发性早产有关[23]，因为叶酸代谢基因的多态性或缺失导致人体无法正常利用体内的叶酸，使其利用率降低，对叶酸补充不足可导致血同型半胱氨酸(Hcy)增高，Hcy通过自身氧化作用产生内皮毒性，造成孕妇机体蛋白质受损，使蛋白质酶与受体的功能出现障碍，导致内皮细胞的表型产生变化，刺激凝血因子增高，这种血栓前状态也容易引起早产[24]，同时高Hcy也可刺激C反应蛋白(CRP)的增高，其中CRP是炎症反应主要敏感指标，早产孕妇血Hcy、D-二聚体及CRP要明显的增高[25]。因此需长时间补充叶酸，提高血清叶酸浓度，以提高其利用率，降低早产的发生。

总之，本研究发现孕前及孕期服用叶酸补充剂>12周可降低早产的发生，特别是降低自发性早产及早期早产的发生率。随着国家二孩政策的开放，高龄孕妇明显增多，早产发生与高龄孕妇呈明显正相关[26]。因此建议孕前及孕期持续适量服用叶酸补充剂，减少早产的发生。期待在以后的研究中，会有更高质量的研究来发现围孕期叶酸补充时间、叶酸补充剂量与不同早产亚型之间的关系。