李婧茹 李进岚 陈慧娟 陈璞

(贵州省疾病预防控制中心，贵州 贵阳 550004)

贵州省从2012—2015年加强防控力度后，开始逐步在全省推行结核病的耐药监测工作，初步掌握了贵州省结核菌的耐药情况[1-2]。2016—2017年我省全面推进耐药监测，其监测结果对于动态掌握我省耐药变化趋势及制定耐药结核病防控策略有重要意义，现将监测结果报告如下。

1 资料与方法

1.1资料 本研究资料来源于2016—2017年全省各级疾病预防控制中心及结核病定点医院在《中国疾病预防控制信息系统》结核病专报系统中报告的完整的耐药筛查病案。

1.2方法

1.2.1痰涂片及痰培养 县级结核病定点医院负责痰涂片及痰培养。实验方法按照中国防痨协会《结核病诊断细菌学检验规程》[3]进行。痰标本经抗酸染色涂片检查后再进行结核分枝杆菌分离培养。实验室及时检测率控制在80%以上，样本污染率在5%以下。

1.2.2药敏试验及菌株鉴定 市州级疾病预防控制中心负责对县级送检的菌株在3个月内完成抗结核药物敏感性检测，及时检测率达80%以上。采用WHO耐药监测小组推荐使用的比例法[4]，选择治疗前痰培养阳性的结核菌株来进行结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌的菌株鉴定，对6种抗结核药物利福平(R)、异烟肼(H)、链霉素(S)、乙胺丁醇(E)、氧氟沙星(Ofx)、卡那霉素(Km)进行耐药性的测定。

1.2.3相关定义[5](1)单耐药结核病：指结核分枝杆菌对一种一线抗结核药物耐药；(2)多耐药结核病：结核分枝杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药，但不包括对异烟肼、利福平同时耐药；(3)耐多药结核病(MDR-TB)：结核分枝杆菌对包括异烟肼、利福平同时耐药在内的至少两种以上的一线抗结核药物耐药；(4)广泛耐药结核病(XDR-TB)：结核分枝杆菌除对一线抗结核药物异烟肼、利福平同时耐药外，还对二线抗结核药物氟喹诺酮类抗生素中至少一种产生耐药，以及三种注射药物(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少一种耐药。

1.2.4质量控制 省级疾病预防控制中心对各市、县结核病定点医院及疾病预防控制中心进行结核耐药监测的培训，试验所需试剂、设备统一由省疾控提供，对各县级实验室的室间质量评估由省市级参比实验室组织完成，对市级实验室抗结核药物敏感试验熟练度测试由省级参比实验室组织完成。

1.3统计学方法 采用SPSS19.0对数据进行统计学分析,率的比较用χ2分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1监测病例的基本情况 2016—2017年全省完成药敏试验的结核分枝杆菌的菌株为4 202例。其中男性2 866例(68.21%)，女性1 336例(31.79%)；新患者2 693例(64.09%)，2、3月涂片阳性199例(4.74%)，初治失败228例(5.43%)，返回15例(0.36%)，复发822例(19.56%)，复治失败44例(1.05%)，其他随访86例(2.05%)，其他115例(2.74%)。

2.2耐药监测的结果

2.2.1监测总体情况 4 202例结核分枝杆菌菌株中，总耐药率是21.89%(920/4 202)。其中，单耐药率为9.76%(410/4 202)，多耐药率为4.00%(168/4 202)，耐多药率为7.07%(297/4 202),广泛耐药率为1.07%(45/4 202)。不同类型的患者中，耐药率排序为：复治失败患者耐药率79.55%(35/44)、初治失败的患者耐药率为50.44%(115/228)，其他随访的患者耐药率为33.72%(29/86)，复发的患者耐药率为25.67%(211/822)，2、3月涂片阳性患者耐药率为24.12%(48/199)，返回的患者耐药率为20.00%(3/15), 新患者耐药率为17.42%(469/2 693)，其他患者耐药率为8.7%(10/115)。见表1。

2.2.2不同类型患者耐药情况 在不同类型的患者中复治失败患者的耐药率最高，初治失败的患者耐药率次之(χ2=216.514，P<0.000 1)，新患者中单耐药占的比重最多。见表1。

2.2.3结核分枝杆菌耐药顺位及耐药谱分布 在检测的6种抗结核药物中,耐药率从高到低依次是H(12.73%，535/4 202)、S(11.28%，474/4 202)、R(10.69%，449/4 202)、E(6.31%，265/4 202)、Ofx(1.76%,74/4 202)、Km(1.71%,72/4 202)；共有41种耐药谱型：耐1种药6种，耐2种药14种，耐3种药11种，耐4种药6种，耐5种药3种，耐6种药1种。见表1。

表1 贵州省不同类型肺结核患者结核分枝杆菌耐药情况[n(%)]

续表 表1

注：复治失败的患者与新患者比较，χ2=111.236，P<0.0001；复治失败的患者与2、3月涂片阳性的患者的耐药率比较，χ2=49.218，P<0.000 1；复治失败的患者与初治失败的患者的耐药率比较，χ2=12.633，P<0.000 1；复治失败的患者与返回的患者的耐药率比较，χ2=17.302，P<0.000 1；e：复治失败的患者与复发的患者的耐药率比较，χ2=59.609，P<0.000 1；复治失败的患者与其他随访的患者的耐药率比较，χ2=24.455，P<0.000 1；复治失败的患者与其他的患者的耐药率比较，χ2=78.724，P<0.000 1(校正后的α=0.007)。

2.2.4耐药患者人群分布特征 男性与女性耐药率无差异(χ2=3.547,P=0.060)；在不同年龄组中，30～60岁这一年龄段耐药率最高(组间χ2=27.763，P<0.000 1，组内两两比较P均<0.000 1)；从职业分布来看，组间差异有统计学意义(χ2=36.011，P<0.000 1)；在不同民族中，差异无统计学意义(χ2=1.473，P=0.223)。见表2。

表2 贵州省不同类型肺结核患者耐药特征分析

注：在年龄组中：矫正后的α为0.025，30～与0～进行比较，χ2=16.668，P<0.0001； 30～与60～进行比较，χ2=19.348，P<0.0001；在职业中：矫正后的α为0.007，牧民与农民进行比较，χ2=6.921，P=0.009；牧民与学生进行比较，P=0.003；牧民与教师进行比较，χ2=3.493，P=0.062；牧民与家政家务及待业进行比较，χ2=4.692，P=0.03；牧民与离退人员进行比较，χ2=2.296，P=0.13；牧民与干部职员进行比较，χ2=1.212，P=0.271；牧民与其他进行比较，χ2=5.684，P=0.017。

3 讨 论

本研究结果显示，2016—2017年监测的4 202例结核分枝杆菌菌株中，总耐药率是21.89%(920/4 202)。其中，单耐药率为9.76%(410/4 202)，多耐药率为4.00%(168/4 202)，耐多药率为7.07%(297/4 202),广泛耐药率为1.07%(45/4 202)。总耐药率与2010年第五次全国结核病流行病学调查[6]的总耐药率36.8%相比较低，耐多药率低于全国8.32%的水平，也低于周边其他省份的报道[7-9]。但与贵州省2012—2015年耐药监测的2635株菌株相比[1]，总耐药率、单耐药率、多耐药率、耐多药率、广泛耐药率均有所升高，这可能与我省近两年来不断提高检测质量，扩大监测覆盖面有关，所以在扩大样本量后更能反映实际耐药的流行状况。此次的监测结果，尤其要引起重视的是广泛耐药率高于全国平均水平，亦较贵州省2012—2015年的广泛耐药率0.42%高出1倍多，广泛耐药率增高，不仅加剧了“用药—耐药”的恶性循环，还增加了临床感染防治的难度和医疗费用。因此，要从源头上减少耐药病例的产生，还需加强肺结核患者的管理、规范治疗，确保发现一例、治愈一例。

从本研究来看，复治失败、初治失败患者的耐药率分别高达到79.55%、50.44%，耐多药率分别高达56.82%、32.89%，是耐多药筛查的重点人群。新患者中的耐多药率虽然仅为2.86%，但新患者基数量大，其中的原发耐药不可小觑。新患者中单耐药率最高，为10.17%，这部分患者若是治疗不规范，不彻底很可能会演变成多耐药、耐多药，甚至广泛耐药。所以，不但要加强耐多药患者的监测，也要扩大新患者监测的覆盖面，尽量在每一例患者治疗前进行培养和药敏试验，针对性对患者进行治疗。

检测的6种抗结核药物中分离株对抗结核药物的耐药率居于前三位是H(12.73%，535/4 202)、S(11.28%，474/4 202)、R(10.69%，449/4 202)，而全国监测报告显示的对抗结核药耐药顺位中前三位的分别为S(28.93%)、H(18.96%)、R(9.63%)[10]。这与贵州省S使用频率较低有关，由于含S的治疗方案需要2～3个月的注射期，患者在治疗过程中需每天注射S，对治疗的依从性有一定影响，目前贵州省各县对复治病人采用的治疗方案几乎都是3HRZE/6HRE，这是我省S的耐药率低的主要原因。总耐药顺位、新患者耐药顺位、初治失败和复发耐药顺位排行中H均排第一个，可能因为H是一线抗结核药物，广泛用于抗结核治疗，所以导致该药物使用频率过高。

在单耐药中，6种药均耐药，以H、S、R为主；多耐药中共有23种耐药组合，以HS组合为主；耐多药共4种组合，以HR组合为主；广泛耐药共8种组合，以HRE+Ofx和HRES+Ofx这两个组合为主，而全国多耐药中共有7种耐药组合，以HS组合为主；耐多药共四种组合，以HR组合为主，说明贵州省结核病的耐药谱呈现出多样性和复杂性。

从耐药患者的人群分布特征来看，30～60岁患者耐药率较高，可能与这一年龄段是家庭主要劳动力或主要经济支柱，承担了较多的家庭责任和社会责任，要经常外出务工，暴露于耐药威胁的机会更多，所以基层医务人员对于工作流动性大的患者要加强全程监督，全国各级结防机构间建立起跨区域肺结核患者的管理协作机制，确保患者规律服药。