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PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的血液学毒性概述

2020-05-19

中国癌症杂志 2020年4期
关键词:卡帕血液学奥拉

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科,复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032

卵巢癌是妇科癌症相关死亡最常见的原因,2015年中国癌症统计数据显示,中国每年卵巢癌新发病例5.21万人,死亡病例2.25万人,是威胁女性健康的重要疾病之一[1]。卵巢癌起病隐匿,缺乏典型临床表现和早期诊断方法,70%以上患者首诊即为晚期,5年生存率长期停滞于30%~40%[2]。并且,大多数患者在接受含铂化疗后仍会再次复发。随着复发次数增加,患者疾病无进展生存期(progression-free survival,PFS)逐次缩短,最终会对铂类药物产生耐药,使治疗难度增加,进而严重影响患者的生活质量(quality of life,QOL)[3]。因此,在采用维持治疗推迟复发时间、提高疗效的同时,应关注其对QOL的影响。

近年来,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors,PARPi]作为一类新型的卵巢癌分子靶向治疗药物,经大量研究证实可显著延长复发性卵巢癌患者的PFS,且具有较好的疗效和安全性,目前已被国内外多项临床指南、规范推荐用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗及术后维持治疗[3-5]。其中代表药物奥拉帕利(olaparib)、鲁卡帕利(rucaparib)和尼拉帕利(niraparib)已先后获美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准,而奥拉帕利亦于2018年8月在中国大陆获批上市。本文拟从作用机制、药代动力学出发,对比3种PARPi的特征及其血液学毒性差异,以期为复发性卵巢癌患者临床用药提供参考。

1 作用机制

合成致死效应[6]:正常细胞出现DNA损伤-单链断裂时,可依赖聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]蛋白通过碱基切除修复(base excision repair,BER)途径进行细胞修复。当PARPi作用于正常细胞时,PARP蛋白无法发挥作用,抑制BER导致复制叉缩短,进而形成双链断裂。此时,BRCA1/2可通过启动同源重组途径进行细胞修复。如果细胞存在同源重组修复缺陷,PARPi抑制BER导致的双链断裂将无法修复,二者的“合成致死”效应最终导致细胞死亡(图1)。

图1 合成致死效应Fig.1 Synthetic lethality

PARPi主要通过抑制PARP催化活性起到抗癌作用[7]。2018年美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research,AACR)年会上发布的一项临床前研究指出,PARPi可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3和PARP13[8]。除DNA修复功能外,PARP在其他生理过程中亦起到重要作用。PARPi在较低药物浓度水平即可能引起PARP靶向外的功能蛋白抑制(“脱靶作用”),从而导致治疗相关的不良反应。PARP1在骨髓、血液系统中还参与调节细胞分化;PARP2参与红细胞的分化,相应地PARPi可能会引起贫血等不良反应的发生[9]。另外,PARP蛋白还是细胞凋亡caspase相关途径的作用底物,与血小板产生相关,PARPi可能会增加血小板减少等不良反应的发生[10]。一项临床前研究头对头对比了5种获批上市或在研Ⅲ期临床试验的PARPi性质[8]。其中,奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕利在抑制PARP酶活性、PARP酶选择性较相似。但其次级药理作用对比显示,奥拉帕利较鲁卡帕利和尼拉帕利有较少的脱靶作用(图2)。除抑制PARP活性外,PARPi还可使PARP不能从DNA-PARP复合物中解离出来,从而阻断后续DNA的修复过程,起到抗癌作用。临床前研究对PARPi诱捕PARP与DNA结合的活性进行了对比分析,结果显示,奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕利的DNA-PARP诱捕活性都较相似[8]。

图2 PARPi的脱靶作用[8]Fig.2 Off-target effect of PARPi[8]

2 药代动力学特性

三种PARPi具有各自的吸收、分布、代谢和排泄特征。临床前研究还对相应PARPi在血液和骨髓(bone marrow,BM)的分布比例进行了对比[8]。结果显示,尼拉帕利的BM分布比例最高,而奥拉帕利的BM分布比例低于其他几种PARPi(图3)。研究者推测,这可能与奥拉帕利的低血液学不良反应相关。

2.1 吸收

奥拉帕利[11]与高脂肪餐食同服,药物达峰时间(Tmax)延迟2 h,但并不改变药物吸收程度[中位平均药时曲线下面积(area under curve,AUC)增加约20%];其达峰浓度(Cmax)的中位时间为1.5 h。尼拉帕利[12]的绝对生物利用度约73%,口服给药后,3 h内达到Cmax;与高脂肪餐食同服并不会影响其药代动力学。鲁卡帕利[13]的中位Tmax为1.9 h,中位绝对生物利用度36%;与高脂肪餐食同服,Cmax增加20%,AUC增加38%,Tmax延迟2.5 h。

2.2 分布

奥拉帕利[11]体外蛋白结合率接近82%,表观分布容积(Ⅴd)/F 为(1 6 7±1 9 6)L(400 mg)。尼拉帕利[12]83%与血浆蛋白结合,Ⅴd为(1 220±1 114)L。鲁卡帕利[13]蛋白结合率为70%,优先分布于红细胞,血液vs血浆浓度比1.83。

2.3 代谢

奥拉帕利[11]和鲁卡帕利[13]分别经肝药酶CYP3A4和CYP2D6代谢。尼拉帕利[12]则主要通过羧酸酯酶代谢,生成无活性的代谢产物。

2.4 排泄

奥拉帕利平均半衰期为(11.9±4.8)h,通过粪便和尿液代谢物排泄分别占42%和44%[11]。尼拉帕利平均半衰期为36 h,经粪便与尿液代谢物排泄的比例分别为38.8%与47.5%[12]。鲁卡帕利平均半衰期为17~19 h[13]。

图3 药物PARPi的骨髓vs血浆分布比例[8]Fig.3 PARPi distribution proportion in bone marrow vs plasma[8]

3 PARPi维持治疗血液学毒性特征

PARPi维持治疗血液学毒性,主要表现为贫血、中性粒细胞减少及血小板减少,往往出现在治疗开始的早期,几个月后恢复[14]。

SOLO2研究[15]结果发现,奥拉帕利最常见的3/4级血液学毒性包括贫血(19%)、中性粒细胞减少(5%)、白细胞减少(2%)、血小板减少(1%)。因不良事件导致的中断剂量、减量和停药比例分别为45%、25%和11%。2019年第55届美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)报道,中国人群使用奥拉帕利不良反应数据与既往报道一致。上述不良反应主要发生在服药前2~3个月,处理后多可缓解,且随着用药时间的延长,不良反应发生逐渐减少。

ENGOT-OⅤ16/NOⅤA试验[16]指出,尼拉帕利组的≥3级血液学毒性表现为血小板减少(33.8%)、贫血(25.3%)、中性粒细胞减少(19.6%),且大部分发生在治疗的前三个周期。因不良反应导致的中断剂量、减量和停药比例分别为69%、67%和15%。但针对NOⅤA研究进行的回顾性分析快速调节剂量以减少不良反应的研究(rapid adjustment of dose to reduce adverse reactions,RADAR)发现[17],体质量<77 Kg或血小板基线<150 000/µL的患者建议使用200 mg作为起始剂量,可能安全性更好。

ARIEL3试验[18]结果显示,鲁卡帕利的3/4级血液学毒性表现为贫血(19%)、中性粒细胞减少(7%)、血小板减少(5%),因不良反应导致的中断剂量、减量和停药比例分别为64%、55%和13%。

一项纳入12项、共2 479例患者的Meta分析结果显示[19],PARPi相关严重血液学毒性发生率分别为:中性粒细胞减少32.9%(95% CI:20.5%~48.3%),血小板减少症15.9%(95%CI:9.5%~25.4%)和贫血9.1%(95% CI:5.1%~15.7%);奥拉帕利与严重中性粒细胞减少风险增加有关,尼拉帕利与严重血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少风险增加有关。

此外,PARPi还可导致继发性血液系统肿瘤,主要表现为骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)和急性髓系白血病(acute myeloid leu ke m ia,AML),发生风险较低(0.5%~1.4%),一旦确诊,应立即停药[20]。

尽管PARPi治疗血液学毒性较为常见,但其维持治疗并不影响卵巢癌患者的QOL。ENGOT Ov-21试验表明,奥拉帕利在延长患者PFS的同时,对健康相关的QOL无明显不利影响[14]。ENGOT-OⅤ16/NOⅤA试验结果显示,尼拉帕利治疗期和治疗进展前期,总体QOL评分保持稳定[21]。

4 PARPi血液学毒性的临床管理

既往研究指出,所有开始使用PARPi的患者或接受剂量调整的患者均应每月查血常规,以监测血液学毒性[20]。FDA推荐使用尼拉帕利的第一个月应每周复查监测血小板浓度。根据复旦大学附属肿瘤医院PARPi临床应用相关经验,建议初次使用PARPi或接受剂量调整的患者每周复查血常规,如存在血液学毒性但未达到暂停用药标准者,增加血常规检测频率。如血液学毒性继续加重至暂停用药标准,及时对症处理,并进行剂量调整或永久停药。待患者PARPi治疗剂量稳定后,可考虑每月复查血常规。针对应用PARPi不同等级血液学毒性[基于不良事件通用术语评价标准(CTCAE)5.0版]的处理如下所述[20]。

4.1 贫血

⑴1级:监测及继续PARPi治疗。

⑵2级:①暂停治疗最多28 d,每周监测血细胞计数,直至血红蛋白(hemoglobin,Hb)恢复至≥9 g/dL;② 减量继续PARPi治疗;③如28 d后Hb未恢复至可接受的浓度则停药。

⑶3级/4级:①考虑输血;② 暂停治疗最多28 d;③减量继续PARPi治疗;④ 如已处于最低剂量,停药;⑤ 如28 d后Hb未恢复至可接受的浓度则停药。

4.2 中性粒细胞减少

⑴1级:监测及继续PARPi治疗。

⑵2级:①暂停治疗最多28 d,每周监测血细胞计数,直至中性粒细胞计数恢复至≥1 500个/μL;② 减量继续PARPi治疗;③如28 d后中性粒细胞计数未恢复至可接受的浓度则停药。

⑶3/4级:①暂停治疗最多28 d;② 减量继续PARPi治疗;③如已处于最低剂量,停药;④28 d后中性粒细胞计数未恢复至可接受的浓度则停药。

4.3 血小板减少

⑴1级:①首次发生(血小板<100 000/μL),根据血小板减少程度至少每周检测1次血细胞计数;暂停治疗最多28 d,每周监测血细胞计数,直至血小板恢复至≥100 000/μL;相同剂量或减量继续PARPi治疗;如血小板<75 000/μL,减量。② 第二次发生(血小板<100 000/μL),暂停治疗最多28 d,每周监测血细胞计数,直至血小板恢复至≥100 000/μL;减量继续PARPi治疗;如血小板在28 d后未恢复至可接受的浓度或如已处于最低剂量,则停药。

⑵2级:①暂停治疗最多28 d,每周监测血细胞计数,直至血小板恢复至≥100 000/μL;② 减量继续PARPi治疗;③血小板<75 000/μL,减量。

⑶3/4级:①血小板浓度<100 00/μL或出血,输注血小板;② 减量继续PARPi治疗;③如已处于最低剂量,停药;④ 考虑中断抗凝药物和抗血小板药物。

5 总结与展望

PARPi目前已被国内外多项临床指南、规范推荐用于复发性卵巢癌患者的维持治疗。由于维持治疗用药时间较长,在延长患者生存的同时,评估药物安全性显得尤为重要。奥拉帕利作为第一个在欧美上市、中国大陆上市的PARP1/2抑制剂,其累积病例数最多、安全性数据最全,为临床应用起到重要参考作用。而随着尼拉帕利、鲁卡帕利研究结果的更新,以及多项国内自主研发PARPi临床试验的开展,对PARPi血液学毒性的把控和处理将更加成熟,有利于医师指导患者安全使用PARPi,从中获得更多临床受益。

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