李梦瑶, 蔡志强, 侯 玲*, 李 帅

(1. 沈阳工业大学 石油化工学院 辽宁省芳烃下游精细化工工程技术研究中心，辽宁 辽阳 111003;2.山东省药学科学院 化学药物重点实验室，山东 济南 250101)

目前只有较少数量的新型小分子抗凝血药物在临床上获得应用，如作用于Ⅱa因子靶点的直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等[1-3]。静脉血栓栓塞对人类健康的威胁十分严重，因此治疗静脉血栓的新型抗凝药物一直是药物研发的一大热点。与大分子药物及华法林相比，新型小分子口服抗凝血药物具有诸多优点：抗凝作用不依赖于抗凝血酶，具有良好的剂效关系，口服起效快、半衰期短，与食物和药物之间基本不发生相互作用，口服无需监测常规凝血指标，可减少因用药不当造成的药物疗效下降或出血等不良事件，可预测的药动学特性、更好的药效以及更高的安全性[4]，以Ⅱa因子和Xa因子为靶点的小分子抗凝血药物的开发成功，为血栓患者带来了新的希望。

Scheme 1

本文对已上市的Ⅱa因子和Xa因子新型小分子抗凝血药物的合成、作用机制及构效关系研究进展进行综述，并对该类药物的发展趋势和前景进行展望。

凝血酶Ⅱa因子是丝氨酸蛋白酶，也是凝血级联反应中的关键酶。凝血酶是一种“胰蛋白酶样”丝氨酸蛋白酶蛋白质，在凝血作用第一级联反应中，凝血酶原即凝血因子Ⅱ被蛋白水解性切除生成凝血酶，凝血酶促使可溶性的纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，最终纤维蛋白单体相互聚合形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体(不溶性的纤维蛋白)，同时激活凝血因子V、 Ⅷ、 Ⅺ，并继续刺激产生凝血酶。……