胡 昆, 张美菊, 吴冬冬, 谢宇轩, 江书琦, 任 杰

(常州大学 制药与生命科学学院，江苏 常州 213164)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的中老年神经系统慢性退行性疾病，多达50%的PD患者伴有帕金森精神病，其特征为幻觉和妄想[1-2]。目前对帕金森病的治疗研究侧重改善其运动症状，而对幻觉、妄想等非运动症状地治疗缺乏有效的药物[3-4]。哌马色林是由阿卡迪亚制药公司原研，2016年4月29日获得FDA批准上市，是FDA批准的首个且唯一的选择性靶向5-HT2A受体药物[5-6]，也是首个用于治疗帕金森病患者所产生的幻觉和妄想等精神症状的药物[7-9]。此外，哌马色林是一种非多巴胺神经递质类似物，不影响多巴胺功能，能够避免产生运动能力的衰退及病情加重等副作用[10-11]，临床应用广泛，市场需求大。

本文对国内外哌马色林合成方法进行了总结，主要有以下3种[12-14]。(1)以4-羟基苄胺为起始原料，经氨基保护、烃基化生成N-保护基-4-异丁氧基苄胺，氨基脱保护得到关键中间体4-异丁氧基苄胺，再与氯甲酸苯酯反应得到N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯，最后与另一个中间体4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶经氨解得到最终产品哌马色林。本路线的反应条件简单，但起始原料较为昂贵，生产成本高，并且，在此路线的第一步反应中，用到了剧毒物质氯甲酸甲酯，易燃，且有腐蚀性。(2)以4-羟基苯甲醛为原料，经烃基化、肟化反应、还原得关键中间体4-异丁氧基苄胺，再与光气经酰化反应得到4-异丁氧基苄基异氰酸酯，最后与另一个中间体4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶经氨解得最终产品哌马色林。……