孟胜喜，霍清萍，王 兵，彭文波，王宇新，梁 芳，汪天湛，张洪艳，余忠海，彭学丰，曹健美，李文涛

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指脑内直径<200 μm的小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉、小静脉发生病变引起的一系列病理学、影像学、临床症状、体征等表现的综合征。病人的脑小血管发生玻璃样变、纤维素样坏死、小动脉硬化等病理改变，脑组织则可发生脑微出血(CMB)、脑白质疏松(WML)、血管周围间隙增宽(EPVS)等病理改变。我国脑小血管病病人中，以高血压性脑小血管病为代表的散发性脑小血管病为主。脑小血管病病人可单独或同时出现小微动脉闭塞性腔隙性脑梗死和小动脉破裂造成的脑实质出血，也是导致血管性认知功能损害的重要原因。多项荟萃分析结果显示，脑小血管病与认知功能损害发生有关[1-2]。目前，脑小血管病所致的认知功能障碍尚无特效治疗药物，其治疗的困难性及病程后期的不可逆性严重影响病人的生活质量，加重社会及家庭的经济负担。因此，寻找有效的方法改善脑小血管病所致的认知功能障碍，延缓疾病发展进程是目前研究的热点。中医药在治疗脑小血管病致认知功能障碍方面有其独特优势，但该方面的研究尚处于探索阶段。中药复方稳消Ⅲ号方是本课题组长期治疗脑小血管病致认知功能障碍的临床经验方[3-6]。本研究采用中药复方稳消Ⅲ号方治疗脑小血管病致认知功能障碍取得了显著的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年7月—2017年7月上海交通大学附属第六人民医院中医科门诊及住院符合纳入标准的78例脑小血管病致认知功能障碍病人，其中男43例，女35例；年龄41～68(64.27±6.72)岁。病人均签署知情同意书。采用随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组39例，其中男22例，女17例；年龄(64.35±6.86)岁。对照组39例，其中男21例，女18例；年龄(63.74±6.57)岁。两组年龄、性别、受教育时间、伴发疾病等情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。本研究方案已经通过我院伦理委员会审核批准。

表1 两组临床资料比较

注：两组各项比较，P>0.05。

1.2 诊断标准 参照《脑小血管病诊治专家共识》[7]中脑小血管病的诊断标准及Rock-wood血管性认知功能障碍的诊断标准[8]。

1.3 纳入标准 ①临床表现：无症状性腔隙性脑梗死、脑微出血和部分白质疏松、各类腔隙综合征和血管性认知功能障碍；影像学表现为腔隙性梗死、腔隙或脑白质病变、血管周围间隙扩大或脑微出血；②经头颅磁共振成像(MRI)检查未发现脑大血管病变或颅内肿瘤；③年龄50～80岁；④蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分10～<26分；⑤自愿参加研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①既往有淀粉样血管病型、其他遗传性疾病相关性小血管病、炎症和免疫介导的脑小血管病；血管炎、静脉胶原病、其他小血管病病史；心房颤动等严重心律失常、帕金森病、大血管病变所致的脑卒中、心源性卒中；及其他影响智能相关疾病；②严重肝肾功能不全者；③过敏体质或对多种药物过敏者；④合并其他严重疾病者，如恶性肿瘤、重度营养不良、精神障碍等；⑤年龄<50岁或>80岁；⑥MoCA量表评分>26分；⑦汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥17分；⑧不符合中医诊断标准。

1.5 脱落病例标准 ①出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止研究者；②研究中病人发生其他并发症和特殊生理变化，不宜继续接受研究者；③病人依从性差。病人出现以上情况由研究者决定退出。

1.6 自行退出情况 ①无论何种原因，病人不愿意或不可能继续进行临床研究，向主管医生提出退出研究要求而中止研究者；②病人虽未明确提出退出研究，但不再接受用药及检测而失访者。

1.7 方法 两组均给予健康宣教与指导，包括戒烟、控制体重、合理饮食、加强运动、限制饮酒等，并给予内科基础干预措施实施与管理，包括血压管理、调脂、抗血小板治疗。治疗组给予稳消Ⅲ号方免煎颗粒(相当于含生药肉苁蓉10 g、地龙5 g、丹参10 g、郁金10 g、益智仁10 g)1袋，每日1次。对照组给予安慰剂免煎颗粒1袋，每日1次。两组疗程均为24周。免煎颗粒均由江苏江阴天江药业有限公司提供。

1.8 观察指标

1.8.1 主要疗效指标 由两名经培训后有经验的主治医师以上临床医师对所有病人进行治疗前后MoCA[9]、MMSE、ADL评分，评价病人认知功能和自理能力。

1.8.2 次要疗效指标 ①生化指标：血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；②踝臂指数(ABI)[10]。

2 结 果

2.1 两组治疗前后MoCA评分比较 治疗前，两组MoCA中空间执行力、语言能力、命名、抽象思维、注意力、延迟回忆、定向力评分及总分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后治疗组MoCA中空间执行力、语言能力、命名、抽象思维、注意力、延迟回忆、定向力评分及总分均升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，对照组除总分外其他各项评分均较治疗前升高(P<0.05)。治疗后，治疗组MoCA中空间执行力、语言能力、命名、抽象思维、注意力、延迟回忆、定向力评分及总分均较对照组升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

组别例数时间 空间执行力 语言能力 命名 抽象思维治疗组39治疗前 1.83±0.32 0.97±0.31 1.23±0.51 0.83±0.12治疗后 5.39±1.37①② 5.73±1.24①② 5.43±1.15①② 1.96±0.34①②对照组39治疗前 1.81±0.29 0.98±0.33 1.22±0.43 0.81±0.13治疗后 2.36±0.45① 3.05±1.02① 3.53±0.96① 1.02±0.24①组别时间 注意力 延迟回忆 定向力 总分治疗组治疗前 3.03±0.67 0.92±0.40 2.51±0.31 16.72±4.21治疗后 5.98±1.24①② 4.09±0.52①② 5.20±0.81①② 22.58±5.37①②对照组治疗前 3.02±0.71 0.91±0.34 2.42±0.46 16.35±3.98治疗后 4.05±0.82① 1.25±0.46① 3.35±0.84① 17.26±4.16

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.2 两组治疗前后MMSE评分比较 治疗前，两组MMSE中时间定向、地点定向、即刻记忆、注意计算、短程记忆、物体命名、语言复述、阅读理解、语言理解、言语表达、图形描述评分及总分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组MMSE中各项目评分及总分较治疗前均明显升高(P<0.05)，对照组MMSE各项目评分及总分提高，除物体命名外差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组MMSE中时间定向、即刻记忆、注意计算、短程记忆、语言复述、阅读理解、语言理解、言语表达、图形描述评分及总分均明显高于对照组(P<0.05)。详见表3。

项目 治疗组(n=39) 治疗前治疗后 对照组(n=39) 治疗前治疗后时间定向4.16±0.774.75±1.07①②4.21±0.854.23±1.02地点定向4.66±0.274.98±0.29 ①4.63±0.254.72±0.24即刻记忆2.65±0.343.14±0.07①②2.53±0.322.71±0.03注意计算3.53±1.244.88±0.68①②3.50±1.183.72±0.53短程记忆1.12±0.352.73±0.89①②1.11±0.391.38±0.50物体命名1.76±0.322.53±0.02①1.78±0.342.46±0.03①语言复述1.02±0.021.96±0.03①②1.03±0.011.08±0.04阅读理解1.03±0.031.79±0.03①②1.02±0.021.09±0.03语言理解1.68±1.123.13±0.09①②1.70±1.111.92±0.03言语表达0.45±0.130.90±0.06①②0.46±0.120.53±0.11图形描述0.45±0.061.06±0.07①②0.46±0.050.65±0.07总分 23.11±2.74 29.65±1.31①②23.14±2.80 25.23±1.22

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.3 两组治疗前后ADL评分比较 治疗前，两组ADL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后两组ADL评分均明显升高(P<0.05)；与对照组比较，治疗后治疗组ADL评分明显升高(P<0.05)。详见表4。

2.4 两组治疗前后血脂水平比较 治疗前，两组TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后治疗组TC、TG、LDL-C水平均明显降低(P<0.05)，HDL-C水平明显升高(P<0.05)；对照组TC、TG降低(P<0.05)。与对照组治疗后比较，治疗组TC、TG、LDL-C明显降低(P<0.05)。详见表5。

表4 两组治疗前后ADL评分比较(±s) 单位：分

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

表5 两组治疗前后血脂水平比较(±s) 单位：mmol/L

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.5 两组治疗前后ABI比较 治疗前，两组ABI比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后两组ABI明显升高(P<0.05)；与对照组比较，治疗组治疗后ABI明显升高(P<0.05)。详见表6。

组别例数时间ABI治疗组39治疗前1.091±0.072治疗后1.194±0.079①②对照组39治疗前1.095±0.081治疗后1.139±0.086①

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.6 两组不良反应发生情况比较 在治疗期间，治疗组有1例病人出现上腹部不适、恶心，对照组有1例病人出现腹胀、口干及便秘症状，经对症处理后症状消失。两组治疗后及随访结束后血、尿、便常规，肝肾功能及心电图检查均未见明显异常。

3 讨 论

随着我国老龄化社会进程的加速及饮食结构等因素的影响，脑小血管病的患病率逐渐上升，其导致的认知功能障碍发病率亦逐年上升。脑小血管病导致的认知功能障碍危害不容忽视，50%的血管性痴呆由脑小血管病所引起，约33%的阿尔茨海默病合并有脑小血管病[11]。目前，西医治疗脑小血管病所致的认知功能障碍多以抗痴呆药物及对症治疗为主，但同时往往伴随一些不良反应[12]。中医辨证及整体论治相结合的诊治思想及中药毒副作用小的特点，在治疗脑小血管病致认知功能障碍中具有独特的优势。

中医学认为肾藏精气，具有促进机体生长、发育、生殖，调节机体代谢和生理功能的作用，其盛衰是机体生、长、壮、老、已的根本，且肾精化髓藏骨充脑，“脑为髓海”，衰老的本质即肾精亏虚。本病的主要病机是本虚标实、虚实夹杂。本虚以肾之精气亏虚为主，标实以血瘀为主。有研究证实，补肾中药可有效增强细胞能量代谢、胆碱能神经细胞数量与功能和神经营养因子表达，减少神经毒素生成，改善认知功能障碍[13]。脑小血管病病人多系中年之后元气渐衰，五脏不和，肾精气亏损，津水日涸，髓海空虚，脑络失养，脑脉瘀滞，日久脏腑功能愈损，气血失和，痰浊内生，痰瘀互结，虚实夹杂。故补肾化瘀为其治疗大法，并应贯穿治疗始终。

本研究中稳消Ⅲ号方中肉苁蓉有补肾壮阳、填精补髓之功，为君药；地龙活血化瘀，祛风通络，疏通脏腑经络；丹参疏通血脉，活血化瘀，清心除烦；地龙、丹参可以活血化瘀通络，为臣药；郁金行气活血化痰；益智仁益肾补肾。五药相伍，共同起到补肾益髓、化瘀通络的作用，同时还能标本兼顾，从而使脏腑功能得到调整，血脉通畅，瘀去新生，气化复常，痰浊得消，经络得通，疾病得除。

现代药理学研究表明，肉苁蓉主要成分苯乙醇苷类，可增加自由基清除酶的活性，防止脂质过氧化作用，减轻脑萎缩，抑制细胞凋亡，起到抗衰老、改善认知功能及神经保护的作用[14-15]；地龙的主要有效成分蚓激酶、纤溶酶、蚓胶质酶等可降低血液黏稠度，改善微循环，既抗凝又不影响止血[16]；丹参主要成分丹参酮类改善血液循环；丹酚酸抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、调血脂、保护内皮细胞、清除自由基[17-18]。郁金挥发油或其主要有效成分吉马酮可以提高细胞抗氧化能力，增加血管活性物质前列腺素I2(PGI2)和一氧化氮(NO)等生成，减少血管收缩因子血栓素B2和内皮素1的生成；抑制炎症因子的释放；抑制细胞凋亡，维持细胞的结构和功能；保护血管内皮细胞等[19]。益智仁水提取物能显著改善 D-半乳糖诱导的小鼠学习记忆能力减退，并能有效地提高海马超氧化物歧化酶(SOD)活力和海马脑蛋白含量[20]。

本研究结果显示，治疗24周后，与对照组比较，治疗组MoCA各项目评分及总分均提高(P<0.05)，治疗组MMSE中的时间定向、即刻记忆、注意计算、短程记忆、语言复述、阅读理解、语言理解、言语表达、图形描述及总分均明显升高(P<0.05)；ADL评分升高(P<0.05)；血清TC、TG、LDL-C明显降低(P<0.05)；ABI明显改善(P<0.05)。治疗期间，治疗组1例病人出现恶心呕吐，对照组1例病人出现腹胀、口干及便秘症状，经对症处理后症状消失。因此，稳消Ⅲ号方可以显著改善脑小血管病病人的认知功能，降低血清TG、TC、LDL-C水平，改善ABI，且安全性较高。

由于本研究的临床样本量相对较少，且在单中心内完成，因此，下一步应当扩大样本量，进行多中心循证研究，验证其临床疗效，并对其作用机制进行进一步分析和探讨。