王 静，王月静，王 琳，涂杰霞，任雪松，柯 英，蒋正方

（四川绵阳四○四医院，四川 绵阳 621000）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）分为轻型、普通型、重型和危重型，重症患者的治疗措施较复杂，包括抗病毒、抗菌、循环支持、营养支持等［1］。积极的营养支持既能为生命活动提供能量、电解质等，还能避免由于营养不良对呼吸肌功能造成的损害，改善通气动力和感染控制效果［2］。营养治疗作为COVID -19 患者综合治疗措施的核心内容之一，相关药物的药学监护十分关键［3］。但疫情的防治工作中，临床药师在救治过程中的参与度相对较低。现以我院收治的1 例COVID-19危重型患者为研究对象，结合其病情及相关指标变化，回顾性分析营养药物治疗方案制订和调整的细节，探讨COVID-19 危重型患者营养支持的药学监护要点，为提高后续治疗患者的安全性和有效性，以及改善预后提供参考。

1 临床资料

患者，男，33 岁，体质量指数（BMI）23.36 kg/m2。2020 年1 月14 日出现疲乏，多次测体温发热，最高38.9 ℃，伴乏力、肌肉酸痛、头晕及头部胀痛。1 月25日，就诊于当地县人民医院，胸部CT 示左肺下叶背段感染，予抗菌药物抗感染治疗。发病过程中出现胸闷、气紧等症状，伴加重。2 月1 日，开始出现头痛、头昏，伴食欲减退，治疗效果不佳。2 月3 日，转诊于上级医院，查血液分析、肝肾功能等指标后予对症治疗，患者有与从武汉返家人员聚餐史。本市新冠肺炎专家组会诊考虑为新冠肺炎疑似病例。

2 月4 日，转入我院定点隔离治疗，入院体格检查示体温37.9 ℃，脉搏106 次/分，呼吸21 次/分，血压144/60 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），血 氧 饱 和 度（SpO2）91%。2 月5 日，新型冠状病毒核酸检测呈阳性，动脉血氧分压100.8 mmHg，吸氧浓度40%。临床诊断：病毒性肺炎，新冠肺炎危重型；细菌性肺炎；Ⅰ型呼吸衰竭；肝功能损害；凝血功能异常。治疗方案：予无创呼吸机辅助呼吸，重组人干扰素α-2a 注射液、洛匹那韦/利托那韦片、盐酸阿比多尔片抗病毒治疗，注射用亚胺培南西司他丁抗感染治疗，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、血必净注射液对症抗感染治疗，静脉滴注人免疫球蛋白（PH4）调节免疫，注射用低分子肝素钠抗凝，枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊调节肠道功能，复方二氯醋酸二异丙胺针保肝治疗。

2 营养支持过程

2 月7 日，患者24 h 总输入1 604 mL，饮入1 250 mL，尿量4 000 mL，大便200 g。营养支持期间患者出入量及相关营养指标变化见表1，肝肾功能等生化指标变化见表2。前白蛋白（PA）121.04 mg/L↓，白蛋白（ALB）31.1 g/L↓，均低于正常范围。患者目前处于严重感染状态，应激消耗大。补充诊断为低蛋白血症。当日开始静脉补充白蛋白10 ～20 g，1 次/日，启动肠内营养（EN）支持，给予肠内营养乳剂TPF 200 mL/次，鼻饲管注药，每4 h 1 次。

2 月14 日，患者俯卧位通气，EN 减量，肠内营养乳剂TPF 150 mL/次，每4 h 1 次。2 月15 日，加用肠外营养（PN）支持补充能量，C14-24 脂肪乳注射液75 g 静脉滴注。2 月16 日，患者三酰甘油（TG）3.70 mmol/L↑，减少脂肪乳用量，即C14-24 脂肪乳注射液（大豆油）50 g。2 月16 日，ALB 33.2 g/L↓，偏低，加用氨基酸补充合成蛋白原料，并补充维生素，给予复方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）20.65 g、注射用水溶性维生素H 483.865 mg 静脉滴注，20 ～40 滴/分，注射用脂溶性维生素（Ⅱ）1 复方，静脉滴注，15 滴/分。同时EN 方案调整为肠内营养乳剂TPF 50 ～150 mL/次，每4 h 1 次，视情况而定。2 月19 日，停用PN，维持EN、白蛋白治疗。2月20 日，患者一般状况好转，已可经口进食，停用肠内营养乳剂，予序贯营养膳食支持治疗。3 月13 日，患者症状、各项指标均明显改善，解除隔离，出院。

表1 营养支持期间患者的体质量指数、出入量及相关营养指标变化

表2 营养支持期间患者的相关生化指标

3 用药监护

3.1 初始营养支持方案

营养支持方案选择：2 月7 日，患者低蛋白血症，提示近期营养状况严重不良，需加强营养支持。NRS 2002营养风险筛查［4］，患者BMI 23.36 kg/m2，前1 周食物摄入量为正常需要量的0 ～25%计3 分，疾病诊断为新冠肺炎危重症计2 分，NRS 2002 总评分为5 分，＞3 分具有营养不良风险，应给予营养支持。根据临床营养诊疗指南推荐意见［5］，在患者胃肠道结构及功能允许的前提下首先考虑选择EN 作为其主要营养支持方案，以维护肠的屏障功能。患者无EN 使用禁忌证，可采用EN 补充营养，后期根据消化吸收及病情变化情况，判断是否联合PN。该患者呼吸困难，已气管插管，选择鼻肠道途径短期进行营养支持较适宜［2］。EN 选择营养成分完整、接近正常饮食组成的整蛋白型肠内营养制剂，即肠内营养乳剂TPF 每次200 mL，每4 h 1 次，按25 ～30 kcal/kg供给，符合中华医学会肠内肠外营养学分会对COVID-19 患者医学营养治疗的建议［6］。

初始EN 输注：根据《肠内营养临床药学共识》［4］，初始营养支持能量摄入应低于计划最大能量，EN 应低浓度、低剂量、低速率滴注，让肠道逐步适应。该患者首日补充肠内营养乳剂TPF 200 mL，每4 h 1 次；第2 日，肠内营养乳剂TPF 250 mL，每4 h 1 次；第3 日，肠内营养乳剂TPF 1 500 mL，1 次/日。此营养方案符合逐步输注要求。但共识建议，第1 日营养补充使用1/4 总需要量，如患者耐受良好，第2 日可增至1 /2 总需要量，第3 日、4 日增至全量［4］。另广东省针对COVID-19 患者的营养诊疗方案也提出，营养支持的早期或严重应激状态下，应给予允许性低热卡10 ～15 kcal/（kg·d）［7］。该患者前几日能量补充均大于以上建议，后续需关注胃肠道耐受性，以及时调整营养支持方案，提高患者的依从性。

3.2 营养支持方案调整

肠内与肠内联合肠外的过渡：2 月15 日，分析患者24 h 出入量发现，摄入较少，排出较多，且近日肌酐、尿酸均低于正常量（详见表1 和表2），提示营养消耗较大，需加用PN 支持补充能量。药师估算患者的目标热量［8］，静 息 状 态 下 基 础 能 量 消 耗（BEE）＝66.47+13.75×67.5+5.0×170-6.76×33 ＝1 621.52 kcal/d，总能量消耗（TEE）＝BEE × 活动指数× 应激指数＝1 621.52×1.2×1.2 ＝2 334.98 kcal/d，每日液体量＝1 500+（67.5-20）×20 ＝2 450 mL。当日，ALB 正常，PN 暂只加脂肪乳，即C14-24 脂肪乳注射液75 g。计算现1 日补充能量总计2 100 kcal，虽略低于患者的每日需求，但略高于25 ～30 kcal/kg 的补充标准［6］，后需监测相关营养指标和血脂等生化指标，评估营养补充情况。

肠外营养组分选择：2 月16 日，患者ALB 转低，需加用氨基酸补充合成蛋白原料。需注意，患者入院肝功损害，ALT 一直高于正常值，考虑主要为病毒侵袭所致，不排除免疫介导的炎症，故应在保肝基础上，选用富含支链的氨基酸。因支链氨基酸主要经过肌肉代谢被机体利用，使用高比例的支链氨基酸可减轻肝脏代谢负担［9］，利于该患者的治疗。最终选用复方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）20.65 g，蛋白质补充量符合1.0 ～2.0 g/（kg·d）标准［6-7］。药师需重点关注患者的肝功能变化，积极防治因输注肠内外营养导致的肝功能进一步恶化。

序贯饮食和营养指标监护：2 月20 日，患者情况进一步好转，已可经口进食，活动增加，无明显呼吸困难。24 h 出入量平衡，体温36.5 ℃，呼吸20 次/分，SpO298%，TG，PCT，CRP 及电解质等无明显异常，故停用EN。序贯营养膳食以支持治疗为主，此时药师需对患者进行饮食教育，即少食多餐，摄入利于吞咽和消化的流质食物，注意补充优质蛋白、维生素。随着病情的好转，逐步向普通膳食过渡［10］。后续治疗患者血钾转低，已通过饮食补充。监护其后期生命体征、出入量、相关营养参数，未再次出现异常。3 月13 日，患者临床症状明显改善，复查胸部CT 示病灶吸收期，2 次核酸检测呈阴性，解除隔离，出院。

3.3 肠内外营养与其他治疗药物的相互作用

营养支持期间，患者使用了重组人干扰素α-2a 注射液、洛匹那韦/利托那韦片、盐酸阿比多尔片、注射用亚胺培南西司他丁、低分子肝素等多种药物；其中在营养支持期间通过鼻饲途径给药的有洛匹那韦/利托那韦片、盐酸阿比多尔片、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊等药物。具体使用时间见图1。

根据药品说明书，肠内营养乳剂TPF 和注射用脂溶性维生素均含维生素K，与香豆素类抗凝剂禁用，该患者使用的是低分子肝素抗凝，避免了以上相互作用。注射用水溶性维生素含维生素B6、叶酸、维生素B12，会降低左旋多巴、苯妥英钠的血药浓度，影响羟钴铵治疗某些视神经疾病的疗效，该患者未使用以上治疗药物。患者使用的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠主要经CYP3A4酶代谢，而同时应用的洛匹那韦/利托那韦片是CYP3A的体外抑制剂，会增加前者的血药浓度。该患者使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的最大剂量为120 mg/d，低于2 mg/（kg·d），符合诊疗指南建议［1］。根据患者每日病情变化，该药剂量会有所调整，更好地避免了由于两药相互作用造成的类固醇毒性。另外，蒙脱石散具有层状结构及非均匀电荷分布，吸附力较强，会影响同服药物的吸收和疗效，该患者实际使用时已与其他需用药物间隔1 h 以上［11］，较好地避免了相互作用。未发现患者使用其他存在相互作用的药物，且营养支持期间未发生因药物相互作用引起的不良反应。

图1 同时使用鼻饲药物及使用时间

3.4 肠内外营养药品不良反应

药师在患者营养支持全过程需监护患者相关的生命体征、症状，还需监测其血糖、血脂、电解质等指标水平，关注药品不良反应。该患者出现过轻微腹泻、腹胀、便秘等不适症状，考虑与EN 初始输注浓度和剂量，以及同时使用抗病毒药及长期卧床有关，已通过EN 减量及相关对症药物治疗后缓解；期间血糖有反复，可能跟糖皮质激素加减量有关，停激素治疗后血糖恢复正常。2月16 日，患者TG 3.70 mmol/L↑，考虑脂肪乳用量偏大和应用洛匹那韦/利托那韦药物有关，通过减量C14-24 脂肪乳注射液和停用洛匹那韦/利托那韦片，TG 恢复正常。患者入院肝功异常，在保肝治疗基础上，使用肠内外营养药物后肝功能损伤未加重（肝功能指标变化见表2），无肝脏相关代谢并发症。

4 药学监护要点

此例COVID-19 危重型患者，合并呼吸衰竭、肝功能损伤、低蛋白血症等多种并发症，选择治疗药物需十分谨慎。营养支持作为新冠肺炎重症患者药物治疗的一个重要环节［6］，药师的参与可更多关注患者营养药物选择与应用相关问题。药学监护时，药师应注重以下几个方面：1）监护患者的生命体征、出入量及相关营养指标等情况，观察其营养改善状况；2）患者初次接受肠内营养支持治疗，应低浓度、低剂量开始，并逐步增量，评估用药依从性；3）做好用药、饮食教育工作，保证营养支持治疗效果；4）COVID-19 危重型患者治疗复杂，需监测肠内外营养与药物间的相互作用，根据其病情变化，对营养支持治疗方案及其他用药进行调整；5）积极防治应用肠内外营养造成的胃肠道、代谢性等并发症。