任栋华，吕吉元，张明生，陈国浩，侯永丽

多年临床研究已证实，采用β受体阻滞剂治疗心力衰竭可以改善心肌能量代谢，从而减少心肌细胞损伤[1-2]。然而，β受体阻滞剂治疗心力衰竭的同时可以引起低血压、心功能恶化等副作用。拟交感神经药物多巴酚丁胺对急性心功能衰竭具有一定的疗效，但心力衰竭会导致心肌β受体下调，使多巴酚丁胺等β受体激动剂的心肌变力效应减弱[2]。磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂米力农可阻止环磷酸腺苷(cAMP)的降解，增加其细胞内浓度[3]，可以使β受体刺激减少的心脏产生变力效应。因此，采用β受体阻滞剂阻断心肌β受体后米力农仍可以产生对心脏有利的效应[4]。本研究比较多巴酚丁胺与米力农对β受体阻滞剂减弱的心功能的影响。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 实验分组与模型建立 Wistar雄性健康大鼠32只，由山西医科大学实验动物中心提供，随机分为正常对照组、美托洛尔5 mg/kg组、美托洛尔10 mg/kg组、美托洛尔20 mg/kg组，每组8只。经1%戊巴比妥钠(50 mg/kg)腹腔注射麻醉，采用labchart生物信号采集仪器监测大鼠心电图变化，将聚乙烯导管沿大鼠右侧颈动脉通过二尖瓣进入左心室，记录各组大鼠心脏左心室发展压(left ventricular developed pressure，LVDP)、心率(heart rate，HR)、左心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)、左心室内压最大下降速率(-dp/dtmax)等心功能指标。

1.2 美托洛尔的大鼠心脏功能效应 美托洛尔5 mg/kg组、美托洛尔10 mg/kg组、美托洛尔20 mg/kg组于09:00时给大鼠灌胃美托洛尔5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg，因为美托洛尔血药浓度峰值在口服后1～2 h达到高峰，所以在10:00时给予大鼠插管[5]；各组大鼠股静脉分别给予多巴酚丁胺、米力农5 μg/(kg·min)、10 μg/(kg·min)、20 μg/(kg·min)，记录给药前后大鼠心功能指标[6]。

2 结 果

2.1 美托洛尔对大鼠心功能的影响 与0 mg/kg(正常值)比较，美托洛尔5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg心率、+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVDP明显降低(P<0.05)。详见表1。

表1 美托洛尔对大鼠心功能的影响(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。与正常对照组比较，①P<0.05。

2.2 多巴酚丁胺、米力农对心率的效应 多巴酚丁胺[20 μg/(kg·min)]在正常对照组引起大鼠心率明显增加[(44±14)%]，这一作用被美托洛尔减弱(P<0.05)。20μg/(kg·min)多巴酚丁胺与5mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg美托洛尔联合作用较正常对照组大鼠心率的变化分别为(6±3)%、(4±3)%、(3±2)%(P>0.05)。米力农[20 μg/(kg·min)]在正常对照组引起大鼠心率明显增加[(21±5)%]，这一作用被美托洛尔减弱(P<0.05)。20μg/(kg·min)米力农与5mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg美托洛尔联合作用较正常对照组大鼠心率的变化分别为(3±2)%、(3±4)%、(4±8)%(P>0.05)。详见图1。

注：○代表美托洛尔 0 mg/kg；●代表美托洛尔5 mg/kg；△代表美托洛尔10 mg/kg；▼代表美托洛尔 20 mg/kg。图1 多巴酚丁胺、米力农对心率的效应

2.3 多巴酚丁胺、米力农对+dp/dtmax的效应 多巴酚丁胺[20 μg/(kg·min)]明显增加正常对照组 [(41±17)%]与美托洛尔5 mg/kg组[(16±7)%]大鼠的+dp/dtmax，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，但美托洛尔10 mg/kg组较美托洛尔20 mg/kg组+dp/dtmax分别减少至(7±3)%、(4±6)%(P>0.05)。米力农[20 μg/(kg·min)]较正常对照组[(44±11)%]、美托洛尔5 mg/kg组[(39±9)%]、美托洛尔10 mg/kg组[(37±12)%]、美托洛尔20 mg/kg组(32±7%)大鼠的+dp/dtmax明显增加，各组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见图2。

注：○代表美托洛尔 0 mg/kg；●代表美托洛尔5 mg/kg；△代表美托洛尔10 mg/kg；▼代表美托洛尔 20 mg/kg。图2 多巴酚丁胺、米力农对+dp/dtmax的效应

2.4 多巴酚丁胺、米力农对-dp/dtmax的效应 多巴酚丁胺[20 μg/(kg·min)]明显增加正常对照组[(34±15)%]与美托洛尔5 mg/kg组[(10±9)%]大鼠的-dp/dtmax，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，但美托洛尔10 mg/kg组和美托洛尔20 mg/kg组-dp/dtmax分别减少(6±5)%、(4±5)%(P>0.05)。米力农[20 μg/(kg·min)]较正常对照组[(35±5)%]、美托洛尔5mg/kg组[(30±9)%]、美托洛尔10 mg/kg组[(30±7)%]、美托洛尔20 mg/kg组[(26±12)%]大鼠的-dp/dtmax明显增加，各组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见图3。

注：○代表美托洛尔 0 mg/kg；●代表美托洛尔5 mg/kg；△代表美托洛尔10 mg/kg；▼代表美托洛尔 20 mg/kg。图3 多巴酚丁胺、米力农对-dp/dtmax的效应

2.5 多巴酚丁胺、米力农对LVDP的效应 多巴酚丁胺对大鼠LVDP无明显影响。米力农[20 μg/(kg·min)]较正常对照组[(40±13)%]、美托洛尔5 mg/kg组[(34±9)%]、美托洛尔10 mg/kg组[(31±8)%]、美托洛尔20 mg/kg组[(30±14)%]大鼠的LVDP明显增加，各组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见图4。

注：○代表美托洛尔 0 mg/kg；●代表美托洛尔5 mg/kg；△代表美托洛尔10 mg/kg；▼代表美托洛尔 20 mg/kg。图4 多巴酚丁胺、米力农对LVDP的效应

3 讨 论

大量研究已证实，美托洛尔作为选择性β受体阻滞剂在抑制细胞凋亡的同时增加了心肌细胞β受体数量，对心肌细胞起保护作用，是治疗慢性心力衰竭(CHF)的一线药物[7-9]，但高剂量美托洛尔使用会出现低血压、乏力等症状，多巴酚丁胺通过兴奋β受体，可抵消美托洛尔的药效；米力农可提高心肌细胞内cAMP浓度，短期内起到控制急性慢性心力衰竭的作用，但不适合慢性心力衰竭的长期治疗[10]。因此，临床上不将β受体阻滞剂(美托洛尔)与β受体激动剂(儿茶酚胺类)同时应用于心力衰竭病人，但将β受体阻滞剂(美托洛尔)与磷酸二酯酶抑制剂(米力农)联合应用于心力衰竭病人是一种有效的治疗方法。

虽然本实验研究对象是健康大鼠，但研究发现，美托洛尔减弱多巴酚丁胺升高大鼠心功能指标心率、+dp/dtmax、-dp/dtmax的绝对值，但不影响米力农引起大鼠心功能指标LVDP及+dp/dtmax、-dp/dtmax绝对值的升高，用米力农治疗美托洛尔引起心力衰竭恶化的病人可能效果较好。因此，联合应用美托洛尔和米力农可以更好地改善重症心力衰竭病人的心功能[3]。米力农不同于儿茶酚胺类正性肌力药物，不会与β受体阻滞剂作用相抵消。美托洛尔抑制心力衰竭时增高的内源性交感活性，增加β肾上腺素受体数量、cAMP含量，有利于米力农正性肌力作用的发挥，降低其副作用。本实验结果显示磷酸二酯酶抑制剂可以保护心功能。因此，将β受体阻滞剂(美托洛尔)与磷酸二酷酶抑制剂(米力农)联合应用，对心力衰竭病人心功能的保护作用效果起到增值效应，而且还可以减弱二者单独作用引起的药物毒副作用。

总之，本研究表明，联合应用β受体阻滞剂和磷酸二酯酶抑制剂既可以减少β受体阻滞剂引起的心功能副作用，又可以加大对心功能的保护效应。但本研究存在一定局限性，首先，美托洛尔在大鼠体内的效应与在人体内的效应是否相当尚不清楚；其次，心力衰竭大鼠体内β受体[2]与细胞内cAMP含量可能下降[11]。因此，β受体激动剂与米力农对心力衰竭大鼠的作用可能与其对健康大鼠的作用不同，需进一步研究美托洛尔和米力农联合作用对心力衰竭大鼠的效应。