张志松，文裴施，巨修练，刘根炎

(武汉工程大学化工与制药学院 绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430205)

Gabazine及其衍生物对GABA受体具有选择性拮抗作用，是研究GABA受体和中枢神经系统的一种重要有机小分子，是化学和生物领域的研究热点。作者在此对近30年来Gabazine及其衍生物的研究和应用进展进行综述。

1 Gabazine的发现

20世纪80年代，Chambon等[1]合成了γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的芳基氨基哒嗪衍生物SR 95103(图1)，SR 95103是大鼠GABAA受体的竞争性拮抗剂。Heaulme等[2]对SR 95103进行结构改造时发现，在哒嗪环3位苯环的对位引入甲氧基时，所得化合物Gabazine(SR 95531，图1)对大鼠GABAA受体的拮抗活性明显提高，其对GABAA受体的拮抗活性约为SR 95103的20倍。进一步研究表明Gabazine是GABAA受体的一种典型的竞争性拮抗剂，作为一种小分子被广泛应用于药理学和神经医学等研究领域。

2 Gabazine及其衍生物对大鼠GABAA受体的作用

Wermuth等[3]合成了一系列Gabazine类似物，并测定了其对大鼠GABAA受体的拮抗活性。构效关系表明，当Gabazine的羧基被酯、酰胺或腈替代时，会降低其对大鼠GABAA受体的拮抗活性；当哒嗪环1位侧链的长度延长或缩短时，所得衍生物的拮抗活性明显降低。这表明Gabazine衍生物上完整的GABA结构最有利于其对大鼠GABAA受体的识别。此外，若用甲基或苯基取代哒嗪环5位的氢，所得衍生物对大鼠GABAA受体的拮抗活性降低。哒嗪环3位的取代基对其拮抗活性起到了重要的作用，当3位为环己基或芳基时，所得衍生物的拮抗活性显著提高，其中尤以对甲氧基苯基(Gabazine)和对氯苯基(SR 42641，图1)取代衍生物的拮抗活性最高。……