归脾丸加减对围绝经期功血患者免疫功能的影响

2020-04-19赵月星郑红凤李普霞刘芳李红

世界中医药 2020年5期

赵月星郑红凤李普霞刘芳李红

摘要目的：探究歸脾丸加减对围绝经期功血患者免疫功能、白细胞介素2（IL-2）、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）的影响。方法：选取2019年3月至2018年6月山东省济南市中西医结合医院收治的符合纳入条件的围绝经期功血患者118例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组和观察组，每组59例。对照组常规西医治疗，观察组加用归脾丸加减治疗，均治疗3个月。观察2组治疗前、完成治疗后T淋巴细胞亚群、IL-2、sIL-2R、凝血功能、子宫内膜厚度、激素水平、症状积分变化;完成治疗后统计治疗过程中的不良反应。结果：1）完成治疗后，2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-2较治疗前均显著升高，CD8+、sIL-2R则显著下降（P<0.05）;完成治疗后观察组CD8+、sIL-2R显著低于于对照组，余均高于对照组（P<0.05）。2）完成治疗后2组凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、子宫内膜厚度较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著低于对照组（P<0.05）。3）完成治疗后2组黄体生成素（LH）、促排卵生成素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著低于对照组（P<0.05）。4）完成治疗后2组月经周期、阴道出血量、阴道出血天数、神疲乏力积分较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著低于对照组（P<0.05）。5）完成治疗后观察组胃肠道反应、体质量增加、肝功能异常、乳房胀痛发生率均显著低于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：归脾丸加减能提高围绝经期功血患者免疫功能，抑制IL-2、sIL-2R，改善凝血功能，从而改善症状，提高疗效。

关键词归脾丸;围绝经期;功能性子宫出血;免疫功能;白细胞介素;可溶性白细胞介素-2受体;激素;凝血功能;疗效

Effects of Modified Guipi Pill on Immune Function of Patients with Perimenopausal Dysfunctional Uterine Bleeding

ZHAO Yuexing，ZHENG Hongfeng，LI Puxia，LIU Fang，LI Hong

（Department of Gynecology，Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital of Jinan，Shandong Province，Jinan 271100，China）

Abstract Objective：To explore the influence of modified Guipi Pill on immune function，interleukin-2（IL-2）and soluble interleukin-2 receptor（sIL-2R）in patients with perimenopausal dysfunctional uterine bleeding.Methods：A total of 118 cases of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding were enrolled in Laiwu Hospital of Traditional Chinese Medicine from Mar 2017 to June 2018 and were randomly divided into a control group（59 cases）and an study group，with 59 cases in each group.The control group was treated with conventional Western medicine，while the study group was treated with modified Guipi Pill for 3 months.The changes of T lymphocyte subsets，L-2，sIL-2R，coagulation function，endometrial thickness，hormone level and symptom scores before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.RESULTS：After treatment，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IL-2 in the 2 groups increased significantly，while CD8+，sIL-2R decreased significantly（P<0.05）.After treatment，CD8+，sIL-2R in the study group were significantly lower than those in the control group，and the rest were higher than those in the control group（P<0.05）.2）After treatment，the prothrombin time（PT），activated partial thromboplastin time（APTT），thrombin time（TT）and endometrial thickness in both groups decreased significantly compared with those before treatment（P<0.05）.After treatment，the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.3）After treatment，the levels of luteinizing hormone（LH），ovulation stimulating hormone（FSH），estradiol（E2），progesterone（P），vascular endothelial growth factor（VEGF），basic fibroblast growth factor（bFGF）in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）The menstrual cycle，vaginal bleeding volume，days of vaginal bleeding and the scores of mental fatigue in the 2 groups decreased significantly after treatment（P<0.05），and the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.5）After treatment，the incidence of gastrointestinal reaction，weight gain，liver dysfunction and breast pain in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Guipi Pill can improve the immune function of patients with perimenopausal dysfunctional uterine bleeding，inhibit IL-2 and sIL-2R，improve coagulation function，thereby improving symptoms and curative effects.

Keywords Guipi Pill; Perimenopause; Perimenopausal dysfunctional uterine bleeding; Immune Function; Interleukin; Soluble Interleukin-2 Receptor; Hormone; Coagulation Function; Therapeutic effects

中圖分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.05.019

围绝经期功能性子宫出血（简称围绝经期功血）是指发生于绝经前后妇女，由下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴功能失调引起，以月经失调为特征的异常性子宫出血。出血具有周期不规则、经期长短不一、出血量时多时少、甚至大量出血，伴有贫血、感染等。严重者会导致休克，贫血严重会伴有头晕乏力、心悸、食欲不振、失眠多梦等，长期出血会因盆腔充血而见有腰酸、小腹坠胀等，病情反复发作，增加患者精神负担，威胁患者生命健康[1]。西医治疗以激素、抗纤溶、刮宫、子宫或内膜切除术为主，虽然有一定效果，但易复发且存在一定的不良反应。而中医药治疗功血具有优势。其归属为“崩漏”范畴，因“思虑伤脾、不能摄血，致令妄行”。过度劳累等损伤脾气，脾气虚弱血不统摄，虚而下摄，冲任不固，不能制约经血，其发病机制是更年期妇女肾气渐衰，天癸将竭，脾气虚弱，冲任不固，瘀血内阻而血不循经[2]。根据临床观察，围绝经期功血以脾肾两虚证居多，而血热、血瘀等均是在此基础上发展而来，治疗上中医学强调辨证论治和整体观念，强调因人施治，当出血量大时则塞流止血，血止后审其病因病机，针对不同机体阴阳盛衰进行成源、复旧。相对西医治疗，中医强调益气健脾、止血调经，其在改善证候、减少不良反应等方面有优势，且无药物依赖性，复发率相对下降，患者容易接受。本研究采用归脾丸治疗脾虚证围绝经期功血取得很好作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年3月至2018年6月山东省济南市中西医结合医院收治的符合纳入条件的围绝经期功血患者118例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组和观察组，每组59例。2组患者年龄、性别、病程、中医证候积分、阴道平均流血天数、平均流血量、临床症状比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究方案经医院伦理委员会审核批准实施。

1.2 诊断标准西医诊断标准参考《妇产科学》，症状为月经周围紊乱，经期长短不一，出血量时多时少，经行不伴有腹痛或其他不适，出血时可导致贫血，甚至失血性休克。妇科检查无明显器质性病变，辅助检查诊刮可见不同程度增生过度改变，基础体温单相型，阴道脱落细胞涂片无异常。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》，辨证为“崩漏”，证型为脾虚证。主症为经血非时而下，经血色淡薄，质量清稀;次症为神疲气短，面色白，或面肢水肿，手足不温，纳呆便溏，舌淡胖，苔白，脉沉弱[3-4]。

1.3 纳入标准 1）符合以上诊断标准者;2）均为围绝经期妇女;3）停用激素类药物>3个月者;4）患者签署知情同意书;5）意识清楚，有行为能力，要复诊，服药期间不适会和医生沟通;6）阴道流血时间>1周，且多或淋漓不尽，且>2个月经周期。

1.4 排除标准 1）因妊娠引起流血性疾病，因妇科炎性反应、妇科肿瘤、外伤异常子宫出血;2）合并严重心、脑、肝、肾等系统性疾病者;3）性激素药物使用不当引起出血或节育器引起子宫不规则出血;4）原因其他神经、精神疾病;5）不愿参与或配合者;6）对治疗药物过敏者。

1.5 剔除（脱落标准） 1）自行退出患者;2）依从性差，无法判断疗效者;3）发生严重不良事件或出现特殊生理变化者。

1.6 治疗方法 2组患者入院后均行常规检查，测量子宫内膜厚度，予维生素、铁剂和抗生素等基础治疗，并米非司酮片（湖北葛店人福药业有限责任公司，国药准字H20033551）25 mg/次，1次/d，口服，连续服用3周后停药1周，共治疗3个月。观察组在以上基础上加用归脾丸加减治疗。基础药物：党参10 g、白术10 g、茯苓10 g、黄芪30 g、当归10 g、龙眼肉10 g、酸枣仁10 g、远志10 g、甘草3 g、三七10 g、木香10 g、生地炭10 g。随症加减：出血多加锻龙骨、大小蓟各10 g;偏寒加艾叶、炮姜、淫羊藿各10 g;盗汗、潮热加枸杞、紫河车各10 g;气虚重加黄芪炭、人参各10 g;肾虚加枸杞、杜仲、川续断、制黄精各10 g;失眠加五味子、合欢皮各10 g;气滞加香附、乌药、丹参各10 g;瘀血明显加益母草、红花、桃仁各10 g。将药物药物混合研成末，取炼蜜，和药粉搅拌均匀，成滋润团状，分坨，搓条，制丸，每丸重9 g。1丸/次，3次/d，口服，共治疗3个月。

1.7 观察指标

1.7.1 T淋巴细胞亚群和L-2、sIL-2R 观察2组治疗前、完成治疗后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+变化并比较[5-6]。空腹抽取静脉血5 mL，移入真空枸橼酸纳抗凝管、离心、分离血清，采用免疫扩散法检测T淋巴细胞亚群，IL-2则采用放射免疫分析法进行，sIL-2R酶联免疫吸附法进行，仪器和试剂均由上海信海生物科技有限公司提供。

1.7.2 凝血功能和子宫内膜厚度观察2组治疗前、完成治疗后PT、APTT、TT、子宫内膜厚度变化[7]。空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用全自动凝血分析仪（法国STAGO公司提供），试剂盒均由本公司提供。子宫内膜厚度以超声监测为准，超声选择西门子FG100公司提供。

1.7.3 激素指标观察2组激素指标LH、FSH、E2、P、bFGF、VEGF变化并比较。空腹抽取静脉血3 mL，2 000 r/min离心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用放射免疫學检测。

1.7.4 临床症状量化评分观察2组治疗前、完成治疗后临床症状量化评分变化并比较。临床症状包括月经周期、阴道出血量、阴道出血天数、神疲乏力。无症状者为0分，症状轻者为2分，症状中等者为4分，症状重者为6分，分数越高则疗效越差[8]。

1.7.5 不良反应观察2组在治疗过程中出现胃肠道反应、体质量增加、肝功能异常、乳房胀痛等不良反应发生率情况。胃肠道反应包括恶心呕吐、腹泻等;体质量则以治疗前和完成治疗后体质量之差为准;肝功能以谷丙转氨酶升高为准，乳房胀痛以患者自诉为标准。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，采用配对t检验。计数资料用百分比/率（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后T淋巴细胞亚群、L-2、sIL-2R比较完成治疗后2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-2较治疗前均显著升高，CD8+、sIL-2R则显著下降（均P<0.05）;完成治疗后观察组CD8+、sIL-2R显著低于于对照组，余均高于对照组（均P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者治疗前后凝血功能和子宫内膜厚度比较完成治疗后2组患者PT、TT、APTT、子宫内膜厚度较治疗前均显著下降（P<0.05）;完成治疗后观察组以上指标均显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后激素水平比较完成治疗后2组患者LH、FSH、E2、P、bFGF、VEGF较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者治疗前后临床症状积分比较完成治疗后2组患者月经周期、阴道出血量、阴道出血天数、神疲乏力积分较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者不良反应比较完成治疗后，观察组胃肠道反应、体质量增加、肝功能异常、乳房胀痛发生率均显著低于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

中医学认为，脾为后天之本，气血上化之源，主运化，主统血，为化生精、气、血、津液提供足够养料，是月经、孕育、泌乳物质基础。脾虚则统摄血液无权，血溢脉外，则上出诸窍、下脱二阴，《圣济总录》记载称“思虑伤脾、不能摄血，致血妄行……妇女月经不调，赤白带下”《万氏妇人科》“妇人崩中之病，皆因中气虚，不能收敛其血”。围绝经期妇女历经经、带、胎、产等，损害阴血，复加肾气亏虚，思虑过度，致使肝脾肾功能紊乱，特别以脾虚中气下陷、冲任不固，血失统摄而致崩漏。在治疗上要标本兼治，益气健脾固冲治其本，化瘀止血治疗其标[9]。

在归脾丸中以党参、白术、黄芪三者为君药，党参补中益气、健脾益肺、生津养血;黄芪补中益气、健脾升阳;白术益气健脾、燥湿和中，脾气健旺则统摄有权，气旺则血生，气足以摄血，血自归经，兼能补血摄血止血，推动血液运行消瘀滞[10]。以当归、龙眼肉、茯苓、酸枣仁、远志、木香为臣药，其中当归、龙眼肉均为甘温之品，能补血养心安神;茯苓、酸枣仁、远志能宁心安神，血足则神自有所舍，血旺则气所依，配伍木香发挥其辛香而散之作用，具有理气醒脾功效，能避免大量补益药和补血药物滋腻而妨碍胃滞气，使补而不滞，滋而不腻[11]，且木香能加强中焦运化功效，改善疲乏无力、纳差等症状。以三七、生地炭、甘草为佐使药，三七活血散瘀又止血，止血不留瘀，记载称其“和营止血、通脉行瘀，凡崩漏、吐血，一切新血皆止”;生地炭清热滋阴凉血、养阴生津;甘草调和诸药，补气健脾[12]。现代药理学根据各个药物作用，认为归脾丸具有以下作用：1）促进子宫收缩。三七、生地炭、远志、木香能兴奋子宫，提高子宫肌壁张力，促进子宫血管闭塞，黄芪也有兴奋子宫作用，能提高血浆钙含量，促进平滑肌产生肌张力和收缩。而子宫收缩则能促进血凝块排出，内膜剥脱，也能压迫子宫血管，减少充血而止血[13]。2）促凝血作用。党参、白术能增强纤溶活性，提高血红蛋白含量;三七、生地炭能收缩血管、缩短出血和凝血时间，抑制血小板聚集，促进血液循环[14]。3）增强机体免疫力。黄芪、酸枣仁、远志、当归能促进蛋白质更新，改善贫血，增强和调节机体免疫功能[15]。4）升激素样作用。白术、茯苓、龙眼肉、木香能提高性激素应激水平，降低黄体生成素和雌二醇水平。

米非司酮能通过竞争性结合孕激素受体从而发挥止血作用，增加闭卵泡数量，造成闭经，作用下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴，减少黄体生成素和卵泡刺激素，萎缩内膜，从而减少经量或闭经[16]。

IL-2是由辅助性T淋巴细胞产生的一种重要免疫调节因子，能促进T细胞增殖、B细胞产生抗体、增强NK细胞活性[17]。sIL-2R是由IL-2诱导产生，作为一种低亲和力受体能和细胞膜上IL-2受体竞争结合IL-2，作用类似封闭因子，能通过活化T淋巴细胞克隆性扩增[18]，从而抑制机体免疫功能，故其能间接反映机体免疫水平。而T淋巴细胞亚群是机体免疫功能最常见指标，CD3+是T淋巴细胞亚群总计数，CD4+、CD8+是重要表面标志，能发挥免疫调节、免疫应答作用，CD4+/CD8+比例平衡预示人体免疫功能稳定[19]。结果显示，CD8+、sIL-2R显著下降，余显著升高，这说明归脾丸能促进免疫功能。

结果显示，LH、FSH、E2、P、bFGF、VEGF均显著下降，这可能是该药物能影响分泌激素合成，促进内膜凋亡有关，从容促进血管生成达到止血效果，这能从PT、TT、APTT均显著升高可看出，归脾丸有止血作用，子宫内膜厚度均显著下降，说明能促进内膜剥离[20]，从而改善月经周期和阴道出血症状，且安全性高，未出现严重不良反应，特别适合围绝经期功血女性生理心理特点。

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