刘春洁 王兆琛 杜 炜 赵勇超 张家新

(内蒙古农业大学 动物科学学院/内蒙古自治区动物遗传育种与繁殖重点实验室，呼和浩特 010018)

哺乳动物卵泡发育过程中，超过99%的卵泡会发生闭锁，卵泡闭锁是卵巢卵泡发育、成熟、排卵过程中重要的生理过程。如果这一过程不能正常进行，往往会导致雌性动物多囊卵巢综合征和卵巢早衰，甚至不孕不育[1-2]。已有研究表明卵泡闭锁与GCs凋亡密切相关，主要体现DNA碎片化和促凋亡基因表达显著上调[3]。卵泡发育是一个相对复杂的过程，主要受促性腺激素的调控[2,4]。其中促卵泡素(FSH)作为卵泡生长、发育和优势卵泡选择的一种重要的促性腺激素，同时还具有促进GCs增殖分化的功能[5-7]。这一过程是通过激活GCs的多个信号级联引起FSH生理机制应答，包括蛋白激酶A(PKA)，蛋白激酶B(PKB/AKT)，p38丝裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)和细胞外信号调节激酶1和2(ERK1/2)[8]。

在小鼠细胞研究中发现，通过减缓FOXO1转录抑制可以影响细胞中细胞周期蛋白(Ccnd-2)的表达[9]。研究发现敲除小鼠Ccnd-2基因后，细胞增殖被阻滞[9]。FOXO1的转录抑制也可以影响细胞核抗原(PCNA)基因的表达，PCNA是一种与增殖相关蛋白DNA合成有关的基因，起初表达于初级卵泡的GCs，在FSH作用下其表达量增加[10-11]。Bcl-2作为抗细胞凋亡家族蛋白，定位于线粒体膜，参与GCs的凋亡，其作用机制同样受到FOXO1转录调控[12]。FOXO1基因具有调节细胞凋亡，细胞周期停滞，细胞稳态等功能[9]。由于FOXO1结合DNA，抑制或激活靶基因特异性转录[13]。而FOXO1结合DNA能力主要受AKT磷酸化作用，当未发生磷酸化时，FOXO1定位于细胞核，通过与其靶基因结合到FOXO1识别元件(FRE)上，发挥生物学活性[13-14]。……