医疗器械风险管理发展新特点浅析<br/>——新版ISO14971标准解读与探讨

医疗器械风险管理发展新特点浅析
——新版ISO14971标准解读与探讨

2020-04-17北京国医械华光认证有限公司北京100011

中国医疗器械信息 2020年5期

北京国医械华光认证有限公司（北京 100011）

内容提要：主要介绍医疗器械风险管理理论的发展历程，并结合2019版ISO14971标准的制修订过程、主要思路、主要变化，提出了新版标准在实施时需关注的重点及其理解，以为2019版ISO14971标准的学习和贯彻提供参考。

国际标准化组织（ISO/TC 210）和国际电工委员会（IEC/SC 62A）于2019年12月10日联合正式发布了ISO 14971:2019《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准（以下简称“新版标准”）。这是医疗器械风险管理的第三版国际标准，相较第二版（ISO 14971:2007）标准，本次修订更新引入部分新的术语，以利于对风险管理理论和标准的一致性理解和实施，也有助于各方交流。本次修订进一步明确了风险管理过程的规范要求，包含流程性要求、文件要求、并强调了关注点，如更加强调了医疗器械预期的临床受益以及（综合）剩余风险与受益的平衡等。本次修订还在标准结构做了重大调整，主要是信息附录转移至技术报告ISO/TR 24971以利于新版标准的相对稳定。本文结合风险管理理论发展历程及其实践，对新版标准的特点进行初步解读与探讨，以为新版标准的学习和贯彻提供参考。

1.医疗器械风险管理的发展历史

1.1 风险管理理论的起源

“风险管理”源自航空工业，是医疗器械质量管理中经常提到的一个概念。20世纪60年代，航空工业开始将可靠性和风险定量化分析工具应用于飞机的研发工作，后来逐渐延伸到整个国防和航天领域。至20世纪70年代，一些大型的重工业领域如石油、化工、铁路、电力等部门也开始采用风险分析工具来提高过程和产品的可靠性，取得了很大的成功。20世纪末，西方发达国家在一些高风险医疗器械的企业开始实施风险管理，随后在医疗器械行业内全面推广风险管理活动。

1.2 医疗器械风险管理标准的历史沿革

国际标准化组织（ISO）和国际电工委员会（IEC）两个技术委员会（ISO/TC 210和IEC/SC 62A）成立联合工作组（JWG1），负责制定风险管理对医疗器械的应用的标准。

1998年，JWG1制订并发布了ISO14971-1:1998《医疗器械风险管理第一部分：风险分析的应用》标准。该部分仅是风险管理完整过程中的风险分析部分，虽然在附录E中说明了风险分析、风险评价和风险控制之间的关系，但其他部分尚未制定发布。因此，该版标准并未被称为医疗器械风险管理的第一版标准。

2000年，JWG1发布第一版标准ISO14971:2000《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，第一版标准包括了风险管理的全部要求，企业可将其作为主动提升医疗器械安全的工具，对医疗器械全生命周期进行风险管理，以弥补产品安全标准的局限。

2007年，JWG1对标准进行修订，发布第二版标准ISO14971:2007《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，第二版标准对规范性章节进行了微小修改，如增加了对生产后的监视计划的要求以及删除了风险管理报告中的追溯性要求，第二版标准满足了对该标准应用的附加指南的需求，及危险与危险情况之间关系的附加指南的需求。

2010年，JWG1对第二版ISO14971标准的系统评审显示，ISO14971标准需要就一些具体主题提供进一步的指南。因此，JWG1发布了技术报告ISO/TR 24971:2013《医疗器械ISO 14971应用指南》，以避免对ISO14971的频繁修订。

2016年的对第二版ISO14971标准的系统评审提出应对标准的规范性要求进行更清楚的阐述，以及鉴于各监管机构对风险管理更加严格的要求，JWG1对ISO 14971进行再次修订，并于2019年12月发布了ISO14971:2019标准，第三版标准更加明确了风险管理过程规范性要求并对其进行更详细的描述，特别是关于综合剩余风险评价、风险管理评审和报告以及生产和生产后活动的条款内容。此外，新版标准增加了“受益”“最新技术水平”和“可合理预见的误使用”等几个术语的定义[1]。同时，新版标准更加强调医疗器械使用的预期受益以及（综合）剩余风险与受益的平衡。新版标准还将部分资料性附录移至同步修订的ISO/TR 24971的技术报告中，以确保能够经常性的更新。

1.3 不同领域国际标准对风险的定义差别

“风险”一词在不同领域被广泛应用，由于处在不同的背景环境和出于不同的目的，人们对“风险”一词有着不同定义。

ISO 31000:2018标准对风险的定义为“不确定性对目标的影响”，重点是对事件或情况的不完全了解对组织决策的影响[2]。其关注点是组织在经营过程中所面临的导致偏离预期的影响，这一影响可以是正面或负面的，也可以是不同方面（财务、环境或健康等）或层面（战略、项目或过程等）。这里的风险包含宏观、中观、微观各方面。

ISO 9000:2015标准对风险的定义为“不确定性的影响”，该定义是ISO/IEC导则第1部分 ISO补充规定的附件SL中给出的ISO管理体系标准中的通用术语及核心定义之一，与ISO 31000标准的定义含义基本一致，通常风险是以某个事件的后果（包括情况的变化）及其发生的可能性的组合来表述的[3]。这里的风险既包含组织层面的也包含质量管理体系过程层面。

ISO 14971:2019标准对风险的定义为“伤害发生的概率和该伤害严重度的组合”[4]，伤害可能是对人体健康的损伤或损害，或者对财产或环境的损害，对人体健康的损伤或损害不仅针对患者，也包括操作者和其他人员。ISO 14971标准所说的“风险”其对象是“医疗器械”产品，包含了医疗器械全生命周期，该定义强调了“风险”是与该医疗器械使用有关的由其所引起的“伤害”相关的一个概念，提示所有利益相关方需要理解，医疗器械的使用必然会带来一定程度的风险。

ISO 14971:2019标准为医疗器械制造商提供了一个产品风险管理的基本框架。标准还可以作为在指导医疗器械生命周期中涉及的供方和其他相关方以及在某些国家地区未被定义为医疗器械的产品制造商建立和维护风险管理过程提供指南。

2.ISO14971:2019标准的重要变化解读

2.1 新版标准术语定义的变化

新版标准使用的大部分定义是源自ISO 9000:2015和ISO/IEC指南63:2019。本次修订新增了“受益”“可合理预见的误使用”和“最新技术水平”这三个术语，未删减原有术语，其他术语因引用文件的修订升版而采用了最新的定义表述。

术语“受益”被定义为“使用医疗器械在个人健康方面的正面影响或期望的结果，或者在患者管理和公共健康方面的正面影响”。该定义不是基于ISO/IEC指南63:2019或其他标准，而是因为监管机构越来越强调平衡（剩余）风险与医疗器械的临床受益这一要求，这一点在欧盟MDD指令中有明显体现。深刻理解该定义，对风险管理过程中开展受益-风险分析以及综合剩余风险评价活动有重要意义。

术语“可合理预见的误使用”被定义为“由容易预见的人的行为所引起的，未按制造商预期的方式对产品和/或系统的使用”。该术语来自ISO/IEC指南63:2019，明确其定义对制造商在开展风险分析时能够尽可能的识别医疗器械非预期的各种使用情况有重要意义。

术语“最新技术水平”被定义为“在一定时期内，基于相关科学、技术和经验的综合成果的产品、过程或服务相应技术能力所达到的高度”。该术语与风险管理过程中的确定风险可接受准则的方针、风险可接受准则以及生产和生产后阶段的活动均有密切关系。

2.2 新版标准对风险管理过程要求的变化

图1. 新旧标准中的风险管理过程比较

新版标准的一项最主要的变化就是对风险管理过程的表述进行了优化和细化，进一步明确了风险管理流程和各过程的规范性要求，新旧标准对风险管理过程对比参见图1。主要变化有以下几点：

2.2.1 调整优化了风险分析过程的各步骤

首先，将ISO14971:2007标准中“医疗器械的预期用途和与安全有关的特征的识别”拆分成两个步骤。新版标准强调预期用途是风险分析的一个重要方面，是风险分析的起点，识别时应包含“预期用途（标准3.6条款）”定义“注”中列出的适应证、患者群体、与患者交互的身体部位或组织类型、用户特征、使用环境和操作原理等典型要素。此外，还强调尽量预见可能超出制造商预期的各种误使用情况，这些误使用产生的风险取决于使用者，而不是产品固有的安全特征，但往往可以利用可用性工程来进行识别和分析。

其次，强调系统的识别危险、危险情况以及将危险转化为危险情况的可预见的事件序列。清晰和准确地呈现出这一逻辑关系，是进行风险评定和管理的前提基础。新版标准在附录C中给出了危险、可预见的事件序列、危险情况和可能的伤害之间关系的示例。

2.2.2 规范并细化了综合剩余风险评价的要求

新版标准在风险管理计划内容中增加了规定综合剩余风险评价方法和综合剩余风险可接受准则的要求。以期制造商能够在策划阶段考虑并确定适宜的评价方法和准则，来确保综合剩余风险评价的有效性。综合剩余风险可接受准则不需要与单个风险可接受准则相同。

综合剩余风险评价是一件困难和具有挑战性的工作，目前，尚无统一的评价综合剩余风险的最佳方法，需由制造商选择适宜的评价方法。同时，标准强调综合剩余风险的评价需要由具备医疗器械使用知识和经验的应用专家来参与完成。

2.2.3 风险管理报告变更为风险管理评审

新版标准第9章标题将ISO14971:2007标准的第8章“风险管理报告”改为“风险管理评审”，正文内容要求并无实质性变化。新版标准要求企业在医疗器械产品商业放行前完成风险管理过程的评审，并记录评审结果形成风险管理报告。将“风险管理报告”这一名词性的对结果的表述变更为“风险管理评审”这一动词性对过程的表述，更加易于标准使用者的准确理解。这一变化突出风险管理评审的重要性，但并不是取消风险管理报告。新版标准明确指出该阶段的评审对象是风险管理计划的实施情况，风险管理评审的过程及结果记录均应保持记录，即形成风险管理报告。

2.2.4 “生产和生产后信息”变更为“生产和生产后活动”

新版标准第10章标题将ISO 14971:2007标准第9章标题“生产和生产后信息”变更为“生产和生产后活动”。这一变更突出强调了制造商应关注生产和生产后信息的处理过程，而非仅仅是信息本身。

此外，新版标准将该章节细分为10.1～10.4共4个条款，除10.1总则要求外，后续三个条款分别规定了信息收集、信息评审和措施等三项要求。这一对生产和生产后活动的步骤细分，与YY/T0287—2017/ISO 13485:2016标准第八章对信息的处理流程保持了一致，也为标准使用者更好理解和实施生产和生产后阶段的风险管理提供了帮助。

其中，信息收集可以利用制造商质量管理体系已有的信息反馈渠道进行，必要时也需要在风险管理计划中规定新的收集渠道。信息评审提供了制造商启动生产和生产后阶段的风险管理流程的时机和条件的指南，也明确了对风险管理过程的迭代式运行可以是完整过程也可以是部分过程。措施的要求既规定了制造商应考虑对特定的医疗器械产品的补充风险管理，也规定了制造商应利用信息的评审结果来评价其已建立的风险管理过程的适宜性和有效性。

2.3 新版标准结构变化

新版标准的结构不遵从质量管理体系标准高级结构（HLS）。新版标准在结构上进行了两项重大的调整。

首先，为了符合了ISO/IEC指令第二部分：2018的第15章要求，新版标准增加了“第2章引用标准”这一章节。根据ISO 14971标准内容，第2章中声明“本标准无引用标准”。

其次，ISO 14971:2007标准中包含了10个资料性附录，这些附录对使用者理解标准的规范性要求有很大帮助，但同时带来的问题是即使对附录进行少量更新也需要重新修订标准。因此，新版标准仅保留了3个资料性附录，其中《附录A各项要求的原理性说明》没有变化；《附录B 医疗器械风险管理过程》增加新版标准与ISO14971:2007标准条款要素对应关系表。原《附录E 危险源、可预见的事件序列和危害情况示例》调整为《附录C 基本风险概念》，对一些示例做了内容修订。ISO 14971:2007的其他7个附录转移至同步修订的ISO/TR 24971技术报告中，该技术报告可以经常性更新而不需要修订标准。技术报告ISO/TR 24971的修订版本预计将在2020年正式发布。

3.各国监管法规对风险管理的要求

3.1 中国医疗器械法规对风险管理活动的要求

中国医疗器械法规要求的制定充分考虑了产品的风险。《医疗器械监督管理条例》第四条明确规定国家对医疗器械按照风险程度实行分类管理。在配套的各项部门规章、规范中也都包含对产品风险管理的要求。

3.1.1 上市前许可

中国对第二类和第三类医疗器械实施上市前的注册审批制度，《医疗器械注册管理办法》（局令第4号）及配套文件规定产品注册资料中应包含“医疗器械安全有效基本要求清单”和“产品风险分析资料”。其中，“医疗器械安全有效基本要求清单”是法规修订后新增的资料要求，其内容基本涵盖了生物相容性、感染和微生物污染、药械组合产品、生物源性材料、诊断测量功能、辐射、软件数据、电磁能量、运动部件和可用性等方面的各种类型的危险。

2019年国家药监局发布《医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则》，阐释了审评机构在医疗器械技术审评过程中需要进行受益-风险评估时应考虑的主要因素。并强调其适用于从设计到销售的医疗器械全生命周期过程。

3.1.2 上市后监督

新修订的法规强化了对医疗器械上市后的监督管理，要求医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行。《医疗器械生产质量管理规范》第四条规定，企业应当将风险管理贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务等全过程，所采取的措施应当与产品存在的风险相适应。

《医疗器械召回管理办法》（局令第29号）将存在“不合理风险”的产品视为缺陷产品，要求企业开展召回，并报药监部门对召回措施进行评估。

《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（市场监管总局令第1号）第二十一条规定，上市许可持有人应当对收集和获知的医疗器械不良事件监测信息进行分析、评价，主动开展医疗器械安全性研究。对附条件批准的医疗器械，持有人还应当按照风险管理计划开展相关工作。第三十八条规定，持有人应当对上市医疗器械安全性进行持续研究，对产品的不良事件报告、监测资料和国内外风险信息进行汇总、分析，评价该产品的风险与受益，记录采取的风险控制措施，撰写上市后定期风险评价报告。

这些法规要求均是对医疗器械全生命周期，尤其是生产和生产后阶段的风险管理提出的更严格的要求。新版标准也充分考虑并融合了这些法规要求，对风险管理过程的规范性要求进行了更详细的阐述。

3.2 其他国家地区法规对风险管理活动的要求

3.2.1 美国

FDA重视药品和医疗器械全生命周期风险管理，倡导树立警戒系统理念，制定了较为完善的法律法规，建立了完备的风险监测体系，严控药械风险。美国FDA采用ISO14971标准作为技术依据，在医疗器械生命周期内，通过风险评估和风险最小化的反复持续管理过程，以达到优化受益-风险比。FDA在医疗器械上市前和上市后均有具体风险管理及不良事件监测的法规要求。

3.2.2 欧盟

关于医疗器械的风险管理方面，欧盟在国际标准ISO14971《医疗器械风险管理对于医疗器械的应用》的基础上，为符合欧盟医疗器械指令要求，修订升级了该标准，成为欧盟协调标准EN ISO14971:2012。目前欧盟医疗器械法规（REGULATION(EU)2017/745，简称“MDR”），在“医疗器械通用安全和性能要求”附录I的23个条款中，强调将风险分析和管理贯穿于设计开发、生产、销售、上市后监管等整个产品生命周期中。技术文件要求提供“风险利益分析和风险管理”文档。临床评价要求证实与风险管理的相互作用。同时，该法规提出制造商应建立风险管理体系的要求，风险管理体系应与器械的临床评估过程保持一致[5]。

4.新版风险管理标准与质量管理体系的关系

新版标准在范围这一章节中明确提出“风险管理可以是质量管理体系的一个组成部分”，但并不强制要求“制造商有一个适当的质量管理体系”。因此，行业内对是否需要建立一个独立于质量体系之外的风险管理体系一致存在不同的观点，欧盟新修订的MDR法规在附录I“通用安全和性能要求”中明确要求“制造商应建立、实施、记录和维护风险管理体系”。但MDR仅是欧盟的区域性要求，并不需要所有制造商必须遵守。而GHTF组织在《风险管理原则和活动在质量管理体系中的实施》（GHTF/SG3/N15R8）指南中论述“医疗器械风险管理活动通常基于医疗器械制造商具有质量管理体系并建立一个完整和相对独立的医疗器械风险管理过程，这些用于风险管理的过程有可能演化成一个独立的管理体系。虽然制造商可能分别同时保持两个独立的管理体系，但是将两个体系整合会受益匪浅，将会降低成本、消除冗余、形成一个更为有效的管理体系”[6]。

基于目前中国医疗器械领域的企业现状、产品特征、技术能力等因素考虑，笔者认为中国企业将ISO 14971标准对风险管理的规范性要求融入企业已建立并有效运行的质量管理体系当中，是一个较为恰当的方式。对于风险管理过程与质量管理体系的融合，在新版标准和YY/T 0287-2017/ISO 13485:2016标准中均有所表述。

4.1 建立风险管理过程时可对应的质量管理体系要素

新版标准提出了5项风险管理通用要求，这5项通用要求是建立风险管理过程的基础。在实现这5项通用要求时，可以利用与之对应的ISO 13485质量管理体系过程要素。其对应关系详见表1。

4.2 风险管理过程与质量管理体系其他过程的关联

YY/T 0287-2017/ISO 13485:2016标准在多个过程的要求中明确提出了该过程与风险管理过程的关联性。

首先，设计开发过程要求“设计和开发输入应包括适用的风险管理的一个或多个输出”。其意指在确定和评审设计和开发输入的各项设计要求时，一定要将风险管理过程中制定的风险控制措施方案作为设计和开发输入。这些风险控制措施将在设计和开发过程中予以实施，其实施及有效性将在设计开发验证中予以证实，以确保将风险控制在可接受程度。

其次，“设计和开发更改的评审应包括评价对风险管理的输入或输出的影响”。该项要求明确了生产和生产后的风险管理活动的目的是对原设计和开发阶段风险控制水平的补充和/或修正，设计和开发的更改往往会影响到风险管理的输入（如，产品与安全有关的特征或预期用途等，从而引入新的危险或危险情况）；或者，影响到风险管理的输出（如，设计变更降低了原有的风险控制措施的效果）。

此外，YY/T 0287-2017/ISO 13485:2016标准在反馈过程中要求“从反馈过程中收集的信息应用作监视和保持产品要求的风险管理的潜在输入”[7]。该要求明确了生产和生产后阶段的风险管理所需收集和评审的信息主要来自于企业已经建立的质量管理体系中的反馈过程。企业需规定职责，以便对反馈得到的信息是否需启动风险管理过程做出判定和决策。