梅栖榕 杨丽 沈毅

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致，患者的肝功能逐渐下降，可发展成肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌等[1]。阿德福韦酯(ADV)是临床上第二个用于抗HBV治疗的药物，通过竞争脱氧腺苷三磷酸来终止HBV DNA的复制，发挥抗HBV的作用[2]。已有较多研究证实，ADV引起肾性低磷血症具有时间相关性、剂量依赖性和可逆性，长期使用ADV可在近端肾小管累积，引起肾小管损伤，从而导致低磷血症和骨软化症[3-4]。为了探究CHB患者长期服用ADV与发生低磷血症的相关因素，为早期防治低磷血症提供资料，现对120例患者进行回顾性分析，现报道如下。

资料与方法

一、病例选择

(一)入选标准 符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015更新版)中的诊断标准[5]；血清学HBeAg和/或HBV DNA检测持续阳性6个月以上，伴或不伴有肝酶升高，以及肝组织学病变；影像学和实验室检查为乙型肝炎肝硬化；接受ADV治疗超过1年；患者知情同意，取得医学伦理审批。

(二)排除标准 合并自身免疫性肝病、药物性肝损伤、酒精性肝病、脂肪性肝病等；肝功能失代偿期，肝胆系统恶性肿瘤，梗阻性黄疸，丙型肝炎等其他传染性疾病；合并其他泌尿系统疾病或可能影响肾功能的疾病，使用可能造成肾损害的药物；严重糖尿病、高血压病；智力或精神严重异常不能配合研究等。

二、一般资料

研究对象为2008年1月—2018年12月间在我院感染性疾病科就诊的CHB患者120例，男性74例，女性46例；年龄24～65岁，平均(48.7±8.5)岁；体质量47～76 kg，平均(61.2±7.4)kg。HBeAg阳性慢性乙型肝炎62例，HBeAg阴性慢性乙型肝炎19例，隐匿性慢性乙型肝炎7例，乙型肝炎肝硬化32例；服用ADV时间2～10年，平均(4.8±2.1)年；单独服药43例，联合服药77例。

三、研究方法

(1)分组方法：从患者的性别、年龄(<35岁、35～55岁、>55岁)、服药时间(<2年、2～5年、>5年)、服药方式(单独用药、联合用药)、肝功能情况(无肝硬化、有肝硬化)、合并疾病(是否合并轻度高血压病和/或糖尿病)等进行分组研究。(2)观察指标：采用美国贝克曼公司生产的DXC-800型全自动生化分析仪和配套试剂，检测清晨空腹静脉血的血清磷水平，正常值为0.81～1.65 mmol/L。间隔4周，连续2次检测血磷浓度低于正常值下限者，即可诊断为低磷血症；血磷浓度0.6～0.8 mmol/L为轻度低磷血症，0.4～0.6 mmol/L为中度低磷血症，<0.4 mmol/L为重度低磷血症[6]。

四、统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。服从正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布用中位数表示，单因素分析组间用t检验。采用logistic回归分析进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、低磷血症的一般情况

在120例CHB患者中，共有29例诊断为低磷血症，发病率为24.17%；血磷浓度为0.31～1.82 mmol/L，平均(0.79±0.18)mmol/L；其中轻度低磷血症17例，中度低磷血症8例，重度低磷血症4例。男性18例，女性11例；年龄28～65岁，平均(54.8±7.2)岁；有肝硬化21例，无肝硬化8例；有合并症6例，无合并症23例；服用ADV时间2～10年，平均(5.4±2.3)年；单独服药7例，联合服药22例。

二、低磷血症的多因素分析

在29例低磷血症病例中，经过多因素分析，在性别和合并非肾脏疾病方面差异无统计学意义(P>0.05)；在年龄>55岁、服药时间>5年、联合用药、以及合并肝硬化等方面，差异有统计学意义(P<0.05)，是可能发生低磷血症的高危因素。见表1。

表1 CHB患者低磷血症的多因素分析

讨 论

治疗CHB最关键和最有效的措施是抗病毒治疗，可直接抑制HBV的复制，能有效控制病情反复发作和持续性加重、延缓肝纤维化进展速度，明显减少肝硬化的发生，显著降低原发性肝癌的发病率，改善疾病预后[7]。ADV作为单磷酸腺苷核苷酸类似物，在体内磷酸化成二磷酸盐与脱氧腺苷三磷酸竞争，阻碍HBV病毒DNA链的延长，从而有效抑制病毒的复制，是临床上第二个用于抗HBV治疗的药物[8]。ADV在体内代谢后在肾脏内以原型形式经肾小管排泄，当药物在肾小管内累积后药物浓度逐渐升高，可抑制线粒体DNA聚合酶γ的功能，减少肾小管上皮细胞线粒体DNA，降低近端肾小管的分泌和吸收功能，严重者可引发肾小管坏死和肾衰竭[9]。随着对磷的重吸收减少，大量的磷从尿液中排出，久之则易致低磷血症，出现骨痛和病理性骨折[10]。

苏淼等[11]研究发现，连续服用2年以上ADV治疗CHB患者时，低磷血症的发生率为27.8%。在本研究的120例CHB患者中，长期服用ADV的低磷血症发病率为24.17%，稍低于之前报道。机体随着年龄的增长，肾小球滤过率、肾小管重吸收和分泌功能逐渐下降，ADV持续累积在近端肾小管时，其分泌和重吸收功能显著降低，易致肾小管损伤[12]。刘玉柱等[13]研究发现，年龄超过60岁的患者是发生低磷血症的高危因素，本研究中>55岁组的低磷血症发生率显著高于<35岁和35～55岁两组。

刘秋霞[14]研究发现，ADV引起肾性低磷血症具有时间相关性，随着服用ADV时间的延长，药物在近端肾小管发生累积量越大，而且ADV联合拉米夫定(LAM)等治疗CHB时，易引起药物的蓄积，对肾小管的损伤越明显。在本研究中，服药时间超过5年的患者，低磷血症的发生率远高于<2年和2～5年组，联合用药组的发生率显著高于单独用药组，两者的研究结果相一致。CHB患者随着病情的反复发作和进展，逐渐出现肝硬化，患病年龄相对增长，肝脏代谢功能逐渐减退，肾脏排泄功能受到影响，长期服用ADV后，更易引起肾小管损伤，从而导致低磷血症的发生[15]。宁会彬等[16]研究证实，乙型肝炎肝硬化是发生低磷血症的独立危险因素，肝硬化患者发生低磷血症的危险系数是普通CHB患者的2.66倍，与本研究的结果一致。

综上所述，长期服用阿德福韦酯治疗的CHB患者发生低磷血症的比例较高，年龄>55岁、服药时间>5年、联合使用其他抗病毒药物、合并肝硬化等，是发生低磷血症的高危因素。临床上应尽量避免高危因素的存在，早期加强肾功能的监测，及时补充钙磷等微量元素，减少患者的肾损害，提高生活质量，改善疾病预后。