程静 徐路 彭素琼

食管静脉曲张出血(esophageal varices hemorrhage，EVH)是肝硬化门静脉高压常见的严重并发症，可加重肝硬化患者门静脉系统血管压力，增加癌变风险[1]。胃镜检查是评估EVH的有效手段，但其具有侵入性且费用昂贵，导致临床应用范围有限[2]。多普勒超声检查和血生物化学标志物检测属于无创操作，能够有效反映门静脉压力变化，准确预测EVH发生[3]。但目前国内尚未见到关于肝血流超声参数PVD、PV-CI等指标与外周血血管性血友病因子抗原(Von Willebrand factor antigen，vWF-Ag)检测对肝硬化患者EVH进行联合预测的相关研究。因此本研究就超声参数联合vWF-Ag共同预测肝硬化患者EVH的相关情况展开分析讨论。

资料与方法

一、病例资料

选取2015年12月至2018年12月重庆市东南医院就诊并接受治疗的肝硬化患者80例，男48例，女32例，年龄25 ～58岁，平均 (50.9 ± 5.2)岁。纳入同期就诊治疗的肝硬化合并EVH患者80例，男50例，女30例，年龄23 ～60岁，平均 (51.2 ± 5.5)岁；其中轻度30例，中度28例，重度22例。纳入标准：均为确诊的肝硬化患者；确诊的食管静脉曲张患者；纳入的受试对象阅读并签署了知情同意书，承诺且配合研究始终。排除标准：脾切除术患者，接受断流手术者，病情危重的全身性疾病患者，凝血功能障碍者等；排除全部不配合或因主客观原因不能配合研究始终的受试对象。同期健康体检者80名，男49名，女31名，年龄24～59岁，平均为(49. 9 ± 5.9)岁。本研究已经得到本院医学伦理委员会批准。

二、研究方法

使用仪器型号为Logiq7 型彩色超声诊断仪(美国GE公司)；检测部位包括肝脏、门静脉，对PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT、HV-DI水平进行测定；采集空腹静脉血3 mL，采用ELISA完成相关指标测定，WF-Ag 测定试剂盒购自上海卡努生物科技有限公司。

三、统计学方法

结 果

一、3组研究对象肝血流超声参数及血清vWF-Ag水平

3组研究对象PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT及血清vWF-Ag水平差异有统计学意义(均P<0.05)。其中PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT以及vWF-Ag水平肝硬化合并EVH组最高，而PVV、HVAT和IHCT最低。见表1。

表1 3组研究对象肝血流超声参数及血清vWF-Ag水平比较(±s)

二、严重程度不同的肝硬化合并EVH患者超声参数及血清vWF-Ag水平

轻度EVH组患者PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT水平以及vWF-Ag水平最低，中度EVH患者居中，重度EVH患者水平最高，差异均有统计学意义(P<0.05)。轻度EVH组患者PVV、HVAT和IHCT水平最高，中度EVH患者居中，重度EVH患者最低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 EVH严重程度不同的肝硬化患者超声参数及血清vWF-Ag水平(±s)

三、肝硬化合并EVH患者血清vWF-Ag水平与肝血流超声参数的相关性

肝硬化合并EVH患者血清vWF-Ag水平与PVD(r=0.752)、PV-CI(r=0.750)、HV-DI(r=0.761)、PVAT(r=0.738)呈正相关(P<0.05)，与PVV(r=-0.438)、HVAT(r=-0.441)、IHCT(r=-0.435)呈负相关(P<0.05)。

四、超声参数联合外周血vWF-Ag对肝硬化患者食管静脉曲张出血的诊断效能

肝血流超声参数HV-DI对肝硬化患者食管静脉曲张出血的诊断效能明显优于PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT (P<0.05)；HV-DI对肝硬化患者食管静脉曲张出血的诊断效能明显优于vWF-Ag(P<0.05)；各肝血流超声参数联合vWF-Ag对肝硬化患者食管静脉曲张出血的诊断效能明显优于各指标单项检测(P<0.05)。见图1。

图1 超声参数联合外周血vWF-Ag对肝硬化患者食管静脉曲张出血的ROC曲线

讨 论

肝脏是机体主要凝血因子合成和灭活的主要器官，对维持机体纤溶系统和凝血系统的平衡有重要作用。当患者发生肝硬化后，肝脏功能的代偿能力迅速衰退，进而发展成失代偿期肝硬化[4,5]。肝硬化发生的原因很多, 大多数都是因为肝炎病毒感染引起[6-8]。各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡[9]。在发病过程中，大量肝细胞出现损伤及坏死，肝功能明显衰退，导致体内凝血因子和蛋白质合成减少，并影响维生素K的正常吸收，从而使机体内抗凝和凝血功能紊乱[10,11]。

尽管在肝硬化门脉高压的自然历史、病理生理学和病因学等方面已经取得了相当大的进展, 但由于静脉曲张出血发生率尤其是复发性出血率仍然很高, 是临床医学中常见的急症之一[12,13]。肝硬化患者中每年5%～15% 可发生不同程度的食管胃底静脉曲张, 首次出血后6 周内病死率可达20%,Child-pugh C 级患者食管胃底静脉曲张出血的病死率高达30%～40%, 若未行预防措施, 1 年再出血率约60%, 病死率接近20%[14]。门静脉系统压力≥12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是形成食管胃底静脉曲张的基础[15,16]。尽早发现EVH对提升肝硬化患者生活质量有重要意义。彩色多普勒超声是临床常用的肝病诊断影像辅助检查方法，近年来该技术在门脉高压评估中受到广泛关注，由于门静脉血流占供应肝脏血流量的75%，因此门脉高压时PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT、HV-DI等都会发生相应改变[17]。本研究中肝硬化合并EVH组PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT显著高于肝硬化组和对照组，PVV、HVAT、IHCT显著低于肝硬化组和对照组，可能是随着肝硬化进展，肝内阻力增高，PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT增加，PVV、HVAT、IHCT减少，表明肝血流超声参数能够反映门静脉高压进展及其程度。

肝硬化发生时血管内皮功能紊乱使肝内血管张力增加是导致肝硬化门静脉高压形成的主要原因[18]，而vWF是反映肝内血管内皮功能紊乱的重要标志物，当血管破裂时vWF可与血小板膜GPⅠb-Ⅸ复合物及内皮下胶原结合介导血小板粘附于胶原纤维上形成血栓以发挥止血作用[19]。有研究发现，外周血中的vWF-Ag与病毒性肝炎患者门脉高压及其并发症发展有关[20]，与本研究结果相符。Pearson相关分析显示，肝硬化合并EVH患者血清vWF-Ag水平与PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT呈正相关，与PVV、HVAT、IHCT呈负相关，说明肝血流超声参数与vWF-Ag可共同预测EVH的发生。其因可能是外周血vWF-Ag升高反映了肝硬化时肝内组织血管内皮功能紊乱的加剧，而肝内组织血管内皮功能紊乱会使肝内血流微循环障碍，肝脏巨噬细胞激活，从而介导肝脏纤维化程度增加，造成肝结缔组织增生，肝静脉变细僵硬，导致肝静脉顺应性下降。分析超声参数联合外周血vWF-Ag对肝硬化患者食管静脉曲张出血的诊断效能，结果显示PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT、HV-DI联合vWF-Ag对肝硬化患者食管静脉曲张出血的诊断效能明显优于各指标单项检测。充分提示肝血流超声参数联合外周血vWF-Ag对肝硬化患者食管静脉曲张出血一定预测价值，便于早期发现高危出血及时干预。

综上所述，肝血流超声参数PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT、HV-DI联合外周血vWF-Ag对肝硬化患者食管静脉曲张出血一定预测价值，可作为肝硬化前期预防食管静脉曲张出血的检测指标，建议临床应用推广。但本研究纳入肝硬化患者病因不一致，有待进一步在不同肝硬化原因中验证上述参数的诊断效能。