GALAD模型在诊断HBV相关肝细胞癌中的价值探讨

2020-04-16冯文杏周小舟韩志毅孙新锋马文峰张卫

肝脏 2020年3期

冯文杏周小舟韩志毅孙新锋马文峰张卫

肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的主要类型，约占90%，HCC对全球是严重的疾病负担，是世界六大最常见恶性肿瘤和第二位癌症相关死亡原因，全球每年新发患者高达78.2万[1]，在1990年至2015年期间我国死于肝细胞癌的人数增加了33.8%[2]。我国是乙型肝炎高发地区，超过80%的HCC与HBV感染相关[3]，所以在慢性HBV感染患者中定期监测对治愈性治疗的实施是关键的[4]。HCC血清标志物因其便捷、客观和低成本的优点在临床筛查中普遍采用，其中甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白异质体L3比例(AFP-L3%)、异常凝血酶原(DCP)获得广泛认可。Johnson等[5]通过回归分析基于客观临床资料和AFP、AFP-L3%及DCP发现一种GALAD模型，其在慢性肝病患者中检测HCC显示高的特异性和敏感性。本研究采用回顾性分析，探索GALAD模型在诊断HBV相关肝细胞癌中的价值。

资料与方法

一、病例资料

收集深圳市中医院2018年1月至2018年7月住院并检测AFP、AFP-L3%及DCP的慢性HBV感染患者204例，根据诊断分为HCC组和对照组。HCC组68例，平均年龄(56.9±12.3)岁，男52例，女16例，其中肝硬化51例。HCC组均经过病理或影像学确诊，采集标本前未行外科切除、介入等治疗。对照组136例，平均年龄(42.4±12.0)岁，男116例，女20例，其中肝硬化54例，对照组均经影像学检查排除HCC。HCC组、对照组均经HBV血清标志物或HBV DNA检测确定为慢性HBV感染患者，排除合并其他肿瘤、妊娠、服用维生素K及其拮抗剂药物的患者。

二、研究方法

(一)检测AFP、AFP-L3%、DCP方法 AFP、AFP-L3%、DCP均在同一血清中检测，同步在mTASWako i30自动分析仪上(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)进行液相结合分析，严格按照操作说明进行。mTASWako i30的分析灵敏度为：AFP 0.3 ng/mL、AFP-L3% 0.5%、DCP 5 mAU/mL。

(二)GALAD模型Z值计算如文献[5]所述，采用如下方程计算Z值：

Z=-10.08+0.09×年龄+1.67×性别+2.34×log10(AFP)+0.04×AFP-L3%+1.33×log10(DCP)，其中性别男=1，女=0

三、统计方法

采用SPSS 21.0及MedCalc 15.2.2进行分析。数据偏态分布以中位数(四分位间距)[M(P25,P75)]表示，两组间数据差异采用Mann-WhitneyU秩和检验；绘制相关检验指标的受试者工作曲线(ROC)，计算曲线下面积(AUC)，MedCalc中采用Delong-Delong-Clarke-Pearson方法比较两两AUC的差异；四表格法计算敏感性、特异性，AFP、AFP-L3%、DCP的切断值(cut-off值)采用临床标准，分别为20 ng/mL、10%、40 mAU/mL，GALAD模型cut-off值根据约登指数计算。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、各组AFP、AFP-L3%、DCP及GALAD模型Z值差异

AFP、AFP-L3%、DCP及GALAD模型Z值在不同组患者中的水平见表1，HCC组中三项标志物及GALAD模型Z值均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 AFP、AFP-L3%、DCP及GALAD模型Z值在不同组患者中的水平[M(P25,P75)]

注：与对照组相比，**P<0.01

二、AFP、AFP-L3%、DCP、三项联合及GALAD模型诊断HCC的ROC曲线比较

AFP、AFP-L3%、DCP、三项联合及GALAD模型AUC分别为0.760、0.742、0.865、0.887和0.937(见表2)，可见AFP与AFP-L3%诊断HCC效果相当，DCP单项优于AFP、AFP-L3%，三项联合诊断效能较单项DCP无明显提高。GALAD模型优于AFP、AFP-L3%、DCP单项及三项联合诊断，两两AUC比较P值均<0.05，差异有统计学意义。

表2 AFP、AFP-L3%、DCP及其联合与GALAD模型AUC比较

三、AFP、AFP-L3%、DCP、三项联合及GALAD模型诊断HCC比较

AFP、AFP-L3%、DCP、三项联合及GALAD模型诊断HCC的敏感性、特异性及诊断准确率见表3。AFP、AFP-L%3及DCP分别>20 ng/mL、10%、40 mAU/mL为阳性，可见单项AFP-L3%敏感性和特异性高于AFP，DCP诊断的敏感性与特异性均比AFP、AFP-L3%高，三项并联可提升敏感性到88.24%，串联可提升特异性到97.79%，但同时也降低了相对应的特异性和敏感性。GALAD模型Z值的cut-off值由约登指数计算为1.61，诊断的敏感性为83.82%，高于AFP、AFP-L3%、DCP单项，与三项并联相当，特异性为86.03%。

表3 AFP、AFP-L3%、DCP及其联合与GALAD模型诊断比较

注：AFP/AFP-L3%/DCP为三项其中一项阳性即为阳性判断，AFP+AFP-L3%+DCP为三项同时阳性即为阳性判断

讨论

AFP作为HCC临床监测的争论越来越多，因为高达40%的HCC患者AFP水平可以是正常的，尤其是在早期显示低的敏感性[6-7]，在本研究中，AFP也显示较低的敏感性和特异性，分别为45.59%和63.97%。中国原发性肝癌诊疗规范明确提出，AFP-L3%和DCP可以作为HCC诊断的分子标志物[8]。mata分析发现AFP-L3%优于AFP[9]，国内一项研究显示AFP-L3%=10时，在诊断HCC的特异性和敏感性分别为71%和63%[10]，在本研究中，AFP与AFP-L3%诊断HCC的AUC值相当，但AFP-L3%的敏感性与特异性高于AFP。DCP，又称为PIVKA-Ⅱ，几项研究均显示DCP在检测HCC方面优于AFP或AFP- L3[11-13]，本研究中DCP诊断的AUC、敏感性、特异性都优于AFP及AFP-L3%。三项标志物并联提高敏感性，串联提高特异性。

GALAD模型英国初始研究队列纳入670例慢性肝病或合并HCC患者，显示该模型的AUC数据为0.97(95%CI，0.96～0.98)，敏感性91.6%，特异性89%，优于AFP、AFP-L3%、DCP及联合检测性能[5]。随后进行了多中心大样本研究[14]，显示GALAD模型在所有队列中AUC均>0.90，与模型最初建立时的序列相似，HBV的病因和治疗对该模型的性能无影响。HBV阳性亚组中，GALAD模型在日本队列中AUC为0.93，敏感性79.6%，特异性92.1%；德国队列中AUC为0.94，敏感性78.1%，特异性94.0%；欧洲队列中AUC为0.95，敏感性81.1%，特异性95.3%。林清标等[15]运用GALAD模型诊断HCC的AUC值为0.906，HBV感染者中AUC值为0.911。

在本研究中，GALAD模型在HBV群体中诊断HCC的AUC为0.937，与文献报道相符，且优于AFP、AFP-L3%、DCP及三项联合诊断，差异有统计学意义。敏感性与文献中基本一致，特异性较报道的低，可能原因是住院患者多有肝功能异常，三项标志物假阳性的几率增大。另外，因为三项标志物在健康人群中尚未普及，本研究未纳入健康人群，在GALAD模型初始研究队列中，HCC与健康对照组的AUC为0.97。此外，有研究将GALAD模型与肝脏超声筛查结合，AUC达到0.98，敏感性95%, 特异性91%[16]。因此，后期研究工作将纳入更多常规HBV筛查人群、设置健康对照组及结合肝脏超声比较诊断性能。