周友乾 罗心晨 邹喜荣 李翠 欧阳帆 尹凤鸣

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是我国原发性肝癌的主要病因。HBsAg阴转认为是HBV感染者自愈或治愈的标准。然而近期有关HBsAg阴性的HBV相关原发性肝癌时有报道[1]。本研究系统收集我院近五年来首次诊断原发性肝癌患者的病历资料，分析HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌与HBsAg阳性患者临床特点的异同，为今后该类患者的早期诊断提供参考。

资料与方法

一、一般资料

回顾性收集2014年1月至2019年1月在我院住院首次诊断为原发性肝癌患者的病历资料。原发性肝癌的诊断和分期依据我国原发性肝癌诊疗规范2017年版相关标准执行[2]。患者既往有明确HBV感染史或就诊时HBsAg和HBV DNA定量至少有一项阳性考虑为HBV相关原发性肝癌。

二、统计分析

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料率的差异比较采用χ2检验，计量资料比较用t检验。双侧检验，若P<0.05，则认为差异具有统计学意义。

结 果

一、基本情况

共收集有372例在我院首次诊断为原发性肝癌的患者，其中HBV相关原发性肝癌325例，占87.4%。261例患者有HBV血清标志物检查结果且既往有明确乙肝病毒感染病史或诊断时HBV DNA定量检查阳性，其中31例(11.9%)HBsAg阴性。31例HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌患者HBV血清标志物检查结果分别为HBsAb阳性8例(25.8%)，HBeAb阳性1例(3.2%)，HBcAb阳性3例(9.7%)，HBsAb和HBcAb阳性1例(3.2%)，HBeAb和HBcAb阳性6例(19.4%)，HBsAb、HBeAb和HBcAb阳性7例(22.6%)，全部为阴性5例(16.1%)。HBsAg阴性患者，除1例患者HBV DNA定量为4.1 lgIU/mL，其余均在4 lgIU/mL以下，HBV DNA定量平均水平为(2.615 9±0.621 2)lgIU/mL，低于HBsAg阳性患者的(4.351 3±1.588 4)lgIU/mL，差异有统计学意义(P=0.000)。

二、病史信息

如表1所示：31例HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌患者，年龄最小20岁，最大85岁，平均年龄(66.9±11.4)岁，大于HBsAg阳性原发性肝癌患者的(58.8±11.1)岁，差异有统计学意义(P=0.000)；重叠感染丙型肝炎病毒的比例为9.7%，高于HBsAg阳性原发性肝癌的1.3%，差异有统计学意义(P=0.000)；而性别比、家族史、饮酒史、糖尿病病史、肝硬化比例和Child分级及抗病毒治疗等比例两组患者间无统计学差异(P>0.05)。

三、血清肿瘤标志物

如表2所示：HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌患者血清AFP、CEA、CA199和CA125的水平与HBsAg阳性患者比较均无统计学差异(P>0.05)。

四、血液指标

如表3 所示：HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌患者血生化指标中仅球蛋白水平高于HBsAg阳性患者，有统计学差异(P=0.037)；血细胞指标中，中性粒细胞数(P=0.026)和血红蛋白(P=0.034)有统计学差异。

表1 HBsAg阳性与阴性HBV相关原发性肝癌患者一般病史信息比较

表2 HBsAg阳性与阴性HBV相关原发性肝癌血清肿瘤标志物比较

表3 HBsAg阳性与阴性HBV相关原发性肝癌患者血生化和血细胞检查比较

五、 病程分期

如表4所示：HBsAg阳性与阴性HBV相关原发性肝癌患者病程分期分布无统计学差异，病灶大小、门静脉侵犯和肝外转移率均无统计学差异(P>0.05)。

表4 HBsAg阳性与阴性HBV相关原发性肝癌患者病程分期

两组患者病程分期比较：χ2=2.145，P=0.829

讨 论

本研究首次诊断的原发性肝癌，HBV相关性患者占87.4%，提示慢性HBV感染仍然是我国原发性肝癌的主要病因。HBsAg阴转认为是慢性HBV感染者病情进展风险明显降低的标志[3]，患者和医务人员容易因此放松警惕。近期发现HBsAg阴转的慢性HBV感染者仍可能发展成原发性肝癌[4]，本研究HBsAg阴性患者占HBV相关原发性肝癌患者的11.9%，已成为不容忽视的重要组成部分。

Kuang等[5]研究认为慢性HBV感染者HBsAg转阴后发生原发性肝癌的概率明显低于HBsAg阳性患者，但仍需进行原发性肝癌筛查，尤其是男性，有肝硬化基础和年龄大于50岁HBsAg才转阴的患者。本研究女性患者在HBsAg阴性和阳性原发性肝癌患者中的比例均较低，无明显差异；HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌患者的平均年龄约67岁，较HBsAg阳性患者约大8岁；但最年轻的患者仅20岁。抗病毒治疗可明显降低原发性肝癌的发生率，本研究HBV相关原发性肝癌患者在诊断前予以抗病毒治疗的比例偏低，31例HBsAg阴性患者只有2例诊断前予以抗病毒治疗。大部分患者HBsAg阴转考虑为感染过程中机体免疫力增强所致。但HBsAg阴转患者与HBsAg阳性患者比较，有肝硬化基础的比例、Child分级构成、Child评分、总胆汁酸、总胆红素、转氨酶、白蛋白、葡萄糖、凝血酶原时间和血小板等均无明显差异。提示HBsAg阴转的HBV相关原发性肝癌较HBsAg 阳性患者有肝硬化基础的比例和肝硬化严重程度并无统计学差异。但球蛋白水平和中性粒细胞数升高及血红蛋白降低的原因，是否与肝硬化有关尚不明确。研究结果提示年轻的隐匿性HBV感染者和无肝硬化基础的感染者仍有发展成原发性肝癌的可能，值得引起重视。Yip等[6]也认为HBsAg阴转的HBV相关原发性肝癌较HBsAg 阳性患者具有较好的肝功能和肝脏质地，预后较好。

HBsAg阴性患者与HBsAg阳性患者比较，重叠感染丙型肝炎病毒的比例虽然有统计学差异，但也仅为9.7%；有饮酒史、糖尿病病史和家族史的比例无统计学差异。提示HBsAg阴性与HBsAg阳性原发性肝癌患者的其他致病因素无明显差异。推测慢性HBV感染仍然是本研究HBsAg阴转的原发性肝癌患者的主要致病因素。近期也有文献[7]报道隐匿性HBV感染是隐源性原发性肝癌的主要致病因素。本研究31例HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌HBV DNA定量均较低，HBV血清标志物检查17例(54.8%)HBcAb阳性，与文献报道相符[8],但单纯HBsAb阳性和全部阴性者也分别占有25.8% 和16.1%。提示虽然大部分HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌患者HBcAb阳性，其他各种表现形式都可出现，即使单独HBsAb阳性也需引起重视。

有研究[9]认为HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌病理类型多为胆管细胞癌，预后更差。本研究的31例HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌主要依据增强影像学检查诊断，无病理检查结果。胆管细胞癌患者血清CEA、CA199和CA125定量水平高[10]。本研究HBsAg阴性与阳性患者血清肿瘤标志AFP、CEA、CA199和CA125定量水平无统计学差异。也有研究[11]发现HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌术后病理检查结果与HBsAg阳性患者无明显差异。因此，HBsAg阴性HBV相关原发性肝癌患者病理类型构成比可能与各地区慢性HBV感染率等相关致病因素有关，仍然值得进一步研究。本研究HBsAg阴性患者的病程分期与HBsAg阳性患者无统计学差异，考虑与本研究原发性肝癌诊断均较晚有关。