冯静 戴毅敏 胡娅莉

2019年7月中华医学会感染病学分会和GRADE中国中心发布了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》(以下简称《指南》)[1]。最近，多种学术期刊对该指南展开了学术讨论，发表了《对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》的商榷》(下称《商榷》)[2]，以及《指南》作者对《商榷》一文的回复(下称《回复》)[3]。我们仔细学习了《指南》及相应学术讨论论文，发现《指南》部分内容与参考文献内容存在较大差异，甚至完全无关，导致《指南》推荐意见出现偏倚或证据不足。

一、 《指南》引言内容与参考文献不符

《指南》引言描述“新生儿接受乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)后，母婴传播率降至6%，但在HBeAg阳性高病毒载量孕妇中仍高达11%”[1]，引用参考文献4作为佐证(见图1A)。但查阅该参考文献(《指南》主要作者参加欧洲肝病年会的会议摘要)，发现完全没有上述6%和11%的数据(见图1B)。图1B显示，参考文献4描述了单用疫苗和联合免疫的预防效果。联合免疫预防后，HBeAg阳性母亲的婴儿感染率最高为6%(图1B的英文原文有4%和6%两个数据，可能打印错误)。在该参考文献中，即使当HBV DNA为6～6.99 和7～7.99 lg IU/mL 时，母婴传播率也分别只有4%和10%。因此，《指南》中的6%和11%感染率，显然与引用的参考文献内容不符。

图1 《指南》引言中母婴传播率与参考文献内容不符

经规范HBIG和乙型肝炎疫苗联合免疫后，HBeAg阴性孕妇的母婴传播率几乎为0； HBeAg阳性孕妇的母婴传播率为4%～8%[4-8]，而不是指南描述的11%。我国HBsAg阳性孕妇中，HBeAg阳性构成比约1/3，由此推算，联合免疫预防后，总体母婴传播率为<3%，实际研究也符合这一推算[7,9-10]，而不是指南描述的6%。某些母婴传播率较高的报道，与没有及时规范使用联合免疫预防有关[11-12]，而不是联合免疫预防无效。因此，预防HBV母婴传播的关键是规范使用HBIG和乙型肝炎疫苗。夸大母婴传播率，将导致不必要的恐慌和不合理的预防措施，像既往的孕晚期孕妇使用HBIG，完全不能减少母婴传播，浪费大量的医疗资源。

二、《指南》推荐意见1的说明内容与参考文献不符

《指南》推荐意见1的说明中，描述脐血HBsAg和/或HBV DNA阳性“可能是母血污染导致的假阳性，或生产时胎盘剥离造成新生儿体内短暂病毒血症”，引用了参考文献7和8，但这2篇文献均未涉及母血污染的假阳性问题，也未提供证据证实是“胎盘剥离”造成新生儿体内短暂病毒血症。而且胎盘剥离通常发生在新生儿娩出之后，此时已经结扎脐带，不可能是“胎盘剥离”引起已经离开母体的新生儿发生病毒血症。

实际上，在分娩过程中，因子宫强烈收缩，母体少量血液成分可进入胎儿体内[13]，因此新生儿体内可存在来自于母亲的病毒，此时新生儿体内“短暂的病毒血症”，并非新生儿自身产生，也不是采血时母血污染而造成的假阳性[10,14]。这也是为什么对HBV感染产妇的新生儿称为暴露后预防、新生儿出生后需尽快注射HBIG和乙型肝炎疫苗的根本原因。

三、《指南》推荐意见 4的部分证据与参考文献不符

《指南》推荐意见4 “HBV DNA≥2×105IU/mL的孕妇，建议妊娠 24～28 周期间开始服用抗病毒药物以阻断母婴传播(2C)”。其中一项证据是“少数队列和病例对照研究显示，孕 24～28 周接受抗病毒治疗能有效阻断母婴传播”，引用了5篇文献，分别为《指南》的参考文献13-15,22-23。事实上，这些参考文献中孕妇开始抗病毒治疗时间分别是：文献13孕30～32周、文献14孕28周、文献15孕20～32周、文献22孕24～32周、文献23孕 24～32周。因此，5篇文献中，2篇完全不是从孕24～28周开始用药，另外3篇，既有孕28周前服药的，也有孕28周后才开始用药的。而作者将这些孕妇描述为“孕 24～28 周接受抗病毒治疗”，显然与文献原文内容不符。作者随意修改参考文献原文内容，违背了尊重客观事实这一基本的科学准则。

上述5篇文献中所有抗病毒治疗孕妇的子女，都没有发生母婴传播。根据这些结果，不仅能得出“孕 24～28 周接受抗病毒治疗能有效阻断母婴传播”，更能得出“孕28～32周抗病毒治疗能有效阻断母婴传播”的结论。因此，《指南》提出的孕24～28周开始抗病毒治疗，值得商榷。尽管我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》也提出孕24～28周开始抗病毒治疗[15]，但美国肝病学会提出从孕28～32周开始用药[16]。现有证据证明，孕28～32周开始抗病毒治疗，新生儿联合免疫预防，几乎能完全阻断母婴传播。因此，我们认为无需从孕24～28周开始用药，从孕28～32周抗病毒治疗更合乎逻辑，其成本效益更为合理[17]。

四、《指南》推荐意见6部分内容与参考文献不符

《指南》推荐意见6建议“如果出现 ALT持续升高，或≥5×ULN 时，排除其他可能导致ALT升高的因素后，综合其他检测指标，提示处于肝炎活动期，建议符合CHB抗病毒治疗指征者采用TDF治疗，按照CHB防治指南随访、监测”，引用了参考文献11和41。其中文献11是欧洲乙肝指南，完全没有提及这一问题[18]；作者在《回复》[3]中表明文献41是我国的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》，但实际不是，而是《指南》主要作者的另外一篇论文[19](见图2)，该论文完全没有提供与孕期因ALT升高、肝炎活动而抗病毒治疗的证据，而是描述了孕期病毒水平与产后肝功能异常的关系[19]。这2篇参考文献没有任何证据支持上述建议，这不符合基本科学原则。此外，在回复他人的问题时，仍然发生参考文献引用的错误，说明这不是偶尔的错误。

图2 《指南》推荐意见6部分内容与参考文献不符

妊娠是HBV感染妇女肝功能异常的诱因，HBV感染孕妇出现肝功能异常，很难鉴别是由妊娠本身引起，还是因机体对病毒的清除而致。在我们实际工作中，绝大部分 HBsAg阳性孕妇，ALT>5×ULN(>200 IU/mL，甚至>400 IU/mL)时，经过休息后1～2周ALT即可降低，然后逐渐恢复正常，说明这些孕妇不需要进行抗病毒治疗。因此，《指南》中提到的“排除其他可能导致ALT升高的因素后，……”，理论上很简单，但实际上难以做到。因此，对这样的孕妇，需要密切随访，必须提出一个明确的、可操作的抗病毒指标，而不轻易根据ALT>5×ULN即开始抗病毒治疗。如果目前无法明确具体指标，明确提出需要研究，而不是引用无关文献，随意提出推荐意见。因为一旦开始抗病毒治疗，至少是数年的长期治疗，甚至终身治疗。

五、结语

科学研究的本质是凭事实验证假设，得出结论。引用参考文献的目的，是为文章中的观点提供科学证据，同时便于读者查阅这些原始证据。制订任何指南，尽可能引用最高等级的证据，这也是一项基本共识。如果指南多处内容(甚至是关键性内容)与引用的参考文献内容不符，必然影响该指南的质量；即使观点是正确的，但证据不符，这也不符合现代科学要求。以上意见恐有不当，但本着严谨的学术讨论精神，以期引起读者重视。