庄李磊，雷鑫明，童秀萍，王海英，陆小锋

（义乌市中心医院 消化内科，浙江 金华 322000）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作为消化系统最常见的肿瘤之一，在我国非常常见，且病死率有逐渐上升的趋势[1]。随着医疗技术的飞速发展，肝细胞癌无论从诊断、治疗、预后方面都已经有了明显的改善，小肝癌作为肝细胞癌的常见类型同样如此[2]。然而，由于肝脏的代偿能力较强，大多数患者在早期无明显临床表现，发现后大多已经失去手术机会[3]，故早发现、早治疗对于早期小肝癌的治疗就显得尤其重要[4]。以往对于小肝癌的治疗以传统手术切除为主[5]，但手术可能会受肿瘤的位置，患者心、肝、肾功能及患者自身因素等影响[6]。而后又逐渐出现肝脏动脉导管栓塞（TACE）、无水乙醇注射（PEI）等治疗方法，研究发现以上方法对于小肝癌疗效与传统手术（traditional surgery，TS）较为相似[7]。近年来，随着热消融技术的飞速发展，射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）逐渐运用于早期小肝癌的治疗，该方法无创且能使肿瘤组织完全坏死[8]。然而是否可将其作为小肝癌最优选的治疗方法，目前有较大争议。本研究对射频消融术及传统手术治疗小肝癌的疗效和安全性进行Meta分析，以期提供循证医学相关的依据。

1 材料和方法

1.1 检索方法

检索国内外公开数据库，国外数据库：Embase、PubMed、the Cochrane Library；中文数据库：中国知网数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库。检索时间范围为2008年1月至2018年1月。检索词主要为：“hepatocellular carcinoma”“hep atectomy”“radiofrequency ablation”“射频消融术”“传统手术”“小肝癌”。检索语种主要为英文和中文。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准：（1）确诊为小肝癌，且为初诊；（2）无远处转移；（3）未接受除传统手术及射频消融方式外的其他治疗方式。

1.2.2 排除标准：（1）不符合小肝癌诊断标准；（2）非初诊研究对象；（3）存在远处转移的研究对象；（4）观察指标过少，样本量过小，随访时间过短的研究对象。

1.3 相关文献评价及文献数据分析

由2名研究者以Cochrane评价手册内的质量评价标准分别进行筛选和评价并相互核对。

1.4 统计学分析

对于纳入的研究对象，用RevMan 5.3进行Meta分析。对于二分类变量而言，采用OR值及其95%CI描述，χ2检验各研究间异质性。当I2＜50%，P＞0.1时，提示各研究之间异质性较低或者异质性不存在，此时Meta分析采用固定效应模型。当I2≥50%，P≤0.1时，提示异质性较高，此时Meta分析采用随机效应模型并且需要排除可能影响异质性的相关因素，运用漏斗图进行偏倚评价。

2 结果

2.1 文献搜索结果和文献基本情况

按照检索方法共检索到文献1 477篇，将所有的重复文献，会议记录，系统评价及综述剔除后纳入文献785篇，再通过文章标题、摘要及全文后最终纳入10篇文献[9-18]。射频消融（RFA）组共1 503例，传统手术（TS）组共1 657例，2篇文献实验方法为随机对照实验，其余8篇为非随机对照实验。其中2篇文献质量评价为B级，其余8篇文献为C级。文献检索流程如图1。各文献基本情况见表1。

2.2 1、3、5年总生存率的Meta分析

1年总生存率：对RFA组和TS组组间异质性检测得出I2=54%，P=0.02，存在异质性，则用随机效应模型进行Meta分析，结果显示OR0.76，95%CI0.45～1.31，P=0.33，两组差异无统计学意义。具体详见图2。

3年总生存率：对RFA组和TS组组间异质性检测得出I2=71%，P=0.00003，存在异质性，则用随机效应模型进行Meta分析，结果显示OR0.63，95%CI0.43～0.91，P=0.01，两组差异有统计学意义。具体详见图3。

5年总生存率：对RFA组和TS组组间异质性检测得出I2=47%，P=0.06，不存在异质性或者存在轻度异质性，则用固定效应模型进行Meta分析，结果显示OR0.46，95%CI0.39～0.54，P＜0.00001，两组差异有统计学意义。具体详见图4。

2.3 1、3、5年无瘤生存率的Meta分析

1年无瘤生存率：对RFA组和TS组组间异质性检测得出I2=39%，P=0.11，不存在异质性，则用固定效应模型进行Meta分析，结果显示OR0.76，95%CI0.62～0.92，P=0.004，两组差异有统计学意义。具体详见图5。

3年无瘤生存率：对RFA组和TS组组间异质性检测得出I2=51%，P=0.04，存在异质性，则用随机效应模型进行Meta分析，结果显示OR=0.52，95%CI0.39，0.69，P＜0.00001，两组差异有统计学意义。具体详见图6。

5年无瘤生存率：对RFA组和TS组组间异质性检测得出I2=9%，P=0.36，不存在异质性，则用固定效应模型进行Meta分析，结果显示OR0.51，95%CI0.43～0.62，P＜0.00001，两组差异有统计学意义。具体详见图7。

表1 患者基本情况

图1 文献检索流程图

2.4 并发症情况Meta分析

对RFA组和TS组组间异质性检测得出I2=0，P=0.52，不存在异质性，则用固定效应模型进行Meta分析，结果显示OR0.47，95%CI0.37～0.59，P＜0.00001，两组差异有统计学意义。具体详见图8。

2.5 发表偏倚评价

各个研究漏斗图提示：散点基本对称并且呈倒漏斗状分布，故漏斗图提示无发表偏倚。具体详见图9。

3 讨论

小肝癌作为肝癌的一种常见类型，由于其处于肝癌的早期，临床表现往往不明显，故针对小肝癌的诊断和治疗显得尤其重要。研究发现，当肝癌直径≤3 cm时，手术切除和RFA可被作为一线治疗方法[19]。当小肝癌直径≥3 cm时，RFA的疗效不如手术切除。为了系统了解RFA和TS治疗小肝癌的效果，本研究在国内外多项研究的基础上，对RFA及TS的疗效和安全性进行Meta分析。

TS的优点在于医师在开腹的过程中对肿瘤进行精准定位，观察更为直观，进而能对于肿瘤病灶进行彻底清除[20]。而RFA的原理是在肿瘤内部插入电极，利用电热原理，使肿瘤细胞温度升高，达到变性、凝固，进而使其坏死[21]。其主要优点在于创伤小、并发症少、重复性强，进而能大幅缩短住院时间、减少住院费用，显著提高患者生活质量[22]。

图2 1年总生存率Meta分析

图3 3年总生存率Meta分析

图4 5年总生存率Meta分析

图5 1年无瘤生存率Meta分析

图6 3年无瘤生存率Meta分析

图7 5年无瘤生存率Meta分析

图8 并发症情况Meta分析

本研究共纳入10篇文献，RFA组共1 503例研究对象，TS组共1 657例研究对象，Meta分析结果表明：在1年总生存率方面，二者无统计学差异（P＞0.05），而在3、5年总生存率和1、3、5年无瘤生存率方面，TS组患者的生存率高于RFA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。这可能是由于肝脏作为一个多重血供，多重分支的器官，其组织内部的温度非常容易受到多重血供以及各个分支的影响[23]，还可能与RFA本身无法对于整个肝脏组织进行观察，进而容易使肿瘤本身周边的组织残留有关[24]。在并发症方面，RFA主要为热、穿刺相关的直接损伤等，TS主要为发热、出血、感染、加重肝功能损伤等[25]。本研究结果显示RFA组患者并发症发生率低于TS组患者，二者差异有统计学意义（P＜0.05）。

然而，本研究也存在以下不足：（1）由于此次研究文献数目少，且总的样本量不大，结果偏倚可能较大；（2）纳入的文献主要来源于亚洲；（3）纳入的每项研究中无法获得每个患者的精确数据；（4）部分研究存在较大的异质性。

综上所述，在长期生存率方面，TS对于小肝癌的疗效要优于RFA，目前仍然可作为治疗小肝癌的首选治疗方法；但RFA并发症少，安全性较好。需要指出的是，此次研究纳入的文献数目仍较少，并且大部分研究的质量为C级，且无法对每一篇文献进行进一步的亚组分析，因此希望将来有更多的双盲、多中心、随机、大样本的对照实验，为临床医师针对小肝癌的诊疗提供更好的指导。

图9 各个研究漏斗图