王 婷，田 莉

(西北妇女儿童医院生殖中心，陕西 西安 710061)

随着计划生育政策的改变，越来越多的既往有过分娩史的妇女开始计划妊娠，其中有剖宫产史的妇女占很大比例，因此与既往剖宫产相关的孕产期问题逐渐成为研究焦点，如瘢痕子宫再分娩方式分析[1-2]、胎盘前置[3]、胎盘植入[4]、宫外孕[5-6]等。但既往剖宫产史对于辅助生殖技术助孕结局的影响的相关研究目前还较少，因此，本研究的目的主要是针对前次剖宫产史是否会影响体外受精(in vitro fertilization, IVF)鲜胚移植周期的临床妊娠率，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 患者资料

收集2015年1月1日至2018年3月30日期间在西北妇女儿童医院生殖中心进行IVF助孕治疗的患者数据。通过纳入及排除标准，共选取1 070例患者，既往有剖宫产史的患者作为剖宫产史组，既往有阴道分娩史的患者作为阴道分娩史组，比较两组间因宫腔积液取消新鲜移植的发生率，新鲜移植患者的临床妊娠率、早期自然流产率及继续妊娠率，见图1。

图1 患者分组及结局比较流程Fig.1 Process of patient grouping and outcome comparison

纳入标准：①既往有1次或以上孕28周以上的阴道分娩史或剖宫产史；②年龄≤43岁；③新鲜取卵周期数≤3周期；④如截止时间段内包含同一患者2次及以上周期，则选择最后一周期数据纳入研究；⑤既有剖宫产史又有阴道分娩史的患者，归入剖宫产史组。排除标准：①有复发性流产病史；②子宫发育畸形或子宫矫形手术后；③宫腔粘连分离术后；④有≥4cm子宫肌瘤者；⑤子宫内膜异位症及腺肌症；⑥输卵管造影提示输卵管积水，未经手术治疗的患者。

1.2 方法

1.2.1 患者进入周期前的检查

所有患者进入周期前均需进行阴道B 超检查，于月经来潮第2～4 天进行激素七项的测定，包括血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol, E2)、孕酮(progesterone, P)、泌乳素(prolactin，PRL)、睾酮(testosterone, T)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的检测，甲状腺功能异常或激素异常情况，需予以调整或复查正常后方可进入周期，持续存在的卵巢囊肿需到妇科就诊排除恶性。所有患者进周期前均行宫腔镜检查，宫腔异常问题纠正后方可进入周期。

1.2.2 方案及药物选择

根据患者具体情况选择用药方案，本中心常用方案包括：超长方案、长方案、超短方案及拮抗剂方案，根据患者年龄、体重、激素水平、窦卵泡数(antral follicle count, AFC)、既往治疗情况，决定促排方案及促排剂量，促排药物选用重组人促卵泡激素(果纳芬，国药准字号S20110005；普利康，国药准字号S20110061)、尿促性素(国药准字号H10940097)、促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)(思则凯，国药准字号H20140476)。

1.2.3 周期中监测及处理

促排期间监测卵泡发育及激素水平，根据情况调整药量。直径≥18mm的卵泡≥2枚，或直径≥17mm的卵泡≥3枚时人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)扳机，简称“夜针”，根据患者情况，hCG 选择注射用重组人绒促性素(艾泽，国药准字号S20130091)250μg 或绒促性素(国药准字号H44020672)5 000～10 000 IU扳机。

1.2.4 取卵及移植

扳机后36h取卵，预计获卵数≤5枚时Cook双腔针取卵。取卵当天男方取精，根据男方情况决定取精方式，选择自排精或手术取精(睾丸穿刺或显微取精)，根据精液情况决定IVF/单精子卵胞浆内显微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)受精。移植前一天复查阴道B超，明确有无宫腔积液。

体外培养72h后，第3天移植的患者根据胚胎形态学评分选择评分最好的1～2枚胚胎进行移植。胚胎培养至第5天的患者根据囊胚评分选择最好的1～2枚囊胚进行移植。助孕第1周期剖宫产史组移植1枚，阴道分娩史组建议移植1枚，第2～3周期根据胚胎/囊胚质量及患者意愿移植1～2枚。

hCG日P≥1.5ng/mL时取消移植。监排过程中B超下发现输卵管积水，无论伴有或不伴宫腔积液，均以输卵管积水因素取消新鲜移植，全胚冷冻，腹腔镜下输卵管积水结扎术后行冻融胚胎移植；促排过程中出现其他不宜妊娠的内科疾病时取消新鲜移植。hCG日E2水平超过10 000pmol/mL时，预计获卵数≥20枚时预防卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)取消新鲜移植。移植前1天B超复查可见宫腔积液时取消新鲜移植。

1.2.5 黄体支持

取卵术当日开始黄体支持，应用黄体酮60mg/d肌注，口服地屈孕酮20mg/d。

1.2.6 妊娠结局判断

胚胎移植后14天、囊胚移植后12天测血清hCG，hCG＜0.1mIU/mL确定未妊娠，停用黄体支持药物。0.1mIU/mL ＜hCG ＜50mIU/mL 时隔日复查hCG，继续黄体支持，根据血清h C G 变化明确妊娠情况。hCG≥50mIU/mL时确定生化妊娠，移植后28天、35天进行B超检查，B超下见孕囊可明确临床妊娠，正常情况下继续黄体支持至移植后70天逐渐减量停药。宫外可见孕囊的计为异位妊娠，转妇科住院治疗。

1.2.7 妊娠后随访

移植后3个月电话随访早期妊娠情况，登记早期妊娠流产等情况。孕12周内的临床妊娠丢失记为早期流产；正常妊娠至12周后记为继续妊娠。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，数据用均数±标准差()或百分数（%）表示，采用t 检验、χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体临床结局

在入选的1 070例患者中，阴道分娩史组773人，剖宫产史组297人。因宫腔积液取消人数共14人，其中剖宫产史组11人，阴道分娩史组3人。剖宫产史组新鲜移植202人，临床妊娠104人，早期流产14人，无异位妊娠。阴道分娩史组新鲜移植558人，临床妊娠275人，早期流产33人，异位妊娠5人。

2.2 两组患者基本情况比较

剖宫产史组与阴道分娩史组患者基本情况及促排过程中情况比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，因宫腔积液取消新鲜移植发生率剖宫产史组明显高于阴道分娩史组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.3 有无宫腔积液患者一般资料及促排卵情况比较

有宫腔积液患者与无宫腔积液患者比较，其基础情况及促排卵治疗剂量、天数，hCG日E2、LH水平及获卵数比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表2。

表1 两组基本情况比较[,n(%)]Table 1 Comparison of general data of the women between the two groups[,n(%)]

表1 两组基本情况比较[,n(%)]Table 1 Comparison of general data of the women between the two groups[,n(%)]

分组 女方年龄(岁)不孕年限(年)不孕原因 促排总量 (支)促排总天数 (天)盆腔输卵管因素 排卵障碍 女方多重因素 男方因素 双方因素剖宫产史组(n=297)35.53±4.88 3.48±2.45 159(53.50) 23(7.70) 41(13.80) 42(14.10) 32(10.80) 37.31±13.94 10.31±2.25阴道分娩史组(n=773)35.44±4.86 3.44±4.86 409(52.90) 61(7.90) 83(10.80) 113(14.60) 107(13.80) 39.04±13.91 10.42±2.32 t / χ2 1.826 1.188 3.224 0.652 1.186 P 0.794 0.072 0.117 0.072 0.488续上表分组 夜针日E2 (pg/mL)夜针日LH(mIU/mL)实际获卵数(个)基础FSH(mIU/mL)精液浓度(百万/mL)精子活率(%)精子正常形态率(%)因宫腔积液取消新鲜移植剖宫产史组(n=297)3 505.49±2 275.19 2.34±2.02 9.38±5.14 7.34±3.13 60.37±48.29 53.79±27.94 3.16±2.27 11(3.7)阴道分娩史组(n=773)3 435.10±2 4670.00 3.89±4.08 8.91±5.67 7.56±2.96 60.56±44.37 52.48±26.71 3.21±2.22 3(0.39)t / χ2 0.513 0.667 0.117 1.177 0.109 0.563 0.323 2.339 P 0.673 0.516 0.775 0.542 0.954 0.481 0.756 0.000

表2 有宫腔积液患者与无宫腔积液患者一般资料及促排卵情况比较[,n(%)]Table 2 Comparisons of general data and ovulation promotion between women with and without ECF groups[,n(%)]

表2 有宫腔积液患者与无宫腔积液患者一般资料及促排卵情况比较[,n(%)]Table 2 Comparisons of general data and ovulation promotion between women with and without ECF groups[,n(%)]

组别 女方年龄(岁)不孕年限(年)不孕原因 促排总量(支)双方因素有宫腔积液患者(n=14)促排总天数（天）夜针日E2(pg/mL)夜针日LH(mIU/mL)实际获卵数(个)女方盆腔输卵管因素女方其他因素男方因素35.29±5.01 3.36±2.17 6(1.05) 2(0.96) 3(0.85) 3(2.16) 38.43±11.47 10.57±2.44 3 420.44±1 181.35 2.08±1.30 8.79±4.34无宫腔积液患者(n=1 056)35.47±4.87 3.72±2.61 562(98.95) 207(99.04) 249(99.15) 136(97.84) 39.55±15.74 10.39±2.30 3 455.23±2 421.93 3.48±3.49 8.90±5.55 t / χ2 0.137 0.467 3.708 0.078 0.111 0.116 0.201 0.109 P 0.889 0.609 0.415 0.791 0.767 0.957 0.886 0.938

2.4 两组根据移植个数分层进行临床结局比较

将新鲜移植患者根据移植个数进行分层比较，无论移植1枚还是移植2枚的患者中，两组基本情况比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，移植囊胚患者比例两组比较差异也无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

按照移植1枚/移植2枚进行分层，剖宫产史组与阴道分娩史组新鲜移植周期的临床妊娠率、早期流产率及继续妊娠率比较差异均无统计学意义(均P ＞0.05)，见表4。

表3 按照移植个数分层后两组患者基本情况比较[,n(%)]Table 3 Comparisons of general data of the stratified women based on their number of embryo transplanted between the two groups [,n(%)]

表3 按照移植个数分层后两组患者基本情况比较[,n(%)]Table 3 Comparisons of general data of the stratified women based on their number of embryo transplanted between the two groups [,n(%)]

夜针日LH(mIU/mL)移植1 枚 剖宫产史组(n=128)移植个数 组别 女方年龄(岁)不孕年限(年)促排总量(支)促排总天数(天)实际获卵数(个)夜针日E2(pg/mL)35.52±4.69 3.25±2.23 35.44±13.85 10.06±2.42 9.11±4.85 3 219.66±1 955.52 2.28±2.02阴道分娩史组(n=185)35.36±4.97 3.62±2.43 37.15±14.23 10.11±2.53 8.11±6.06 3 161.67±2 318.55 2.60±3.66 t / χ2 0.213 0.871 0.771 0.231 0.789 0.203 0.647 0.784 0.176 0.298 0.873 0.107 0.819 0.363移植2 枚 剖宫产史组(n=74)P 35.68±5.41 3.66±2.54 40.08±13.97 10.47±1.98 8.88±5.14 3 200.15±2 279.09 2.36±1.61阴道分娩史组(n=373)35.54±4.86 3.80±2.72 39.37±12.93 10.43±2.19 8.12±4.54 3 198.00±2 100.59 5.26±5.88 t / χ2 0.738 0.136 0.437 0.372 0.426 0.164 0.112 0.173 0.835 0.695 0.674 0.673 0.873 0.994续上表P精子正常形态率(%)移植1 枚 剖宫产史组(n=128)移植个数 组别 内膜厚度(mm)受精方式IVF/ICSI(n)移植囊胚人数/移植胚胎人数(n)基础FSH (mIU/mL)精液浓度(百万/mL)精子活率(%)11.36±2.28 106/22 54/74 6.99±1.86 57.81±43.29 53.26±28.82 3.10±2.01阴道分娩史组(n=185)11.69±2.51 144/41 70/115 7.48±2.71 23.52±3.08 53.26±26.84 2.95±2.19 t / χ2 0.782 0.801 0.641 1.801 0.673 0.002 0.577 0.231 0.281 0.406 0.062 0.230 0.999 0.555移植2 枚 剖宫产史组(n=74)P 11.25±2.49 53/21 17/56 7.55±3.57 59.87±53.48 52.5±30.01 2.75±2.42阴道分娩史组(n=373)11.43±2.48 278/95 58/314 7.41±2.55 57.15±43.77 50.05±27.43 3.24±2.16 t / χ2 0.881 0.561 1.323 1.178 1.233 0.566 0.697 P 0.199 0.602 0.108 0.289 0.170 0.642 0.496

表4 按照移植个数分层后两组临床妊娠率及早期流产率比较[n(%)]Table 4 Comparisons of clinical pregnancy rate and early abortion rate of the stratified women based on their number of embryo transplanted between the two groups[n(%)]

3 讨论

本研究回顾性分析了1 070例继发性不孕患者行IVF助孕的治疗数据，根据过去的分娩方式进行分组比较后发现，剖宫产史组的患者在进行IVF助孕治疗中，因宫腔积液取消新鲜移植的比例明显高于阴道分娩史组。移植前B超下可见宫腔积液的患者取消新鲜移植，其余剖宫产史组患者在IVF助孕新鲜移植周期中，无论移植1枚或移植2枚，其临床妊娠率、早期流产率与阴道分娩史组比较无差别，提示不伴有宫腔积液时，剖宫产史并不影响IVF新鲜移植的临床妊娠结局。

3.1 剖宫产瘢痕可能增加宫腔积液的发生率

现有的研究发现在剖宫产后的患者子宫瘢痕处有陈旧性血液的留存，而这些液体在月经间期有可能会流入宫腔或排出宫体[7-8]。George等[9]的研究发现，有剖宫产史的患者较阴道分娩史患者移植时间更长，其原因可能与有剖宫产史的患者移植后的移植管沾染黏液及血液的比例更大有关，因此剖宫产史与宫腔积液产生的原因，除了考虑因瘢痕处陈旧血液之外，宫颈黏液倒灌可能也是原因之一，但目前还没有足够多的文献数据来支持。本研究发现有剖宫产史患者促排过程中宫腔积液的发生率增加，在新鲜周期中剖宫产史组移植前B超发现宫腔积液的比例高于阴道分娩史组，提示剖宫产瘢痕有可能会增加宫腔积液发生的机会。

以往研究提示输卵管积水是宫腔积液产生的原因之一[10]，因此本研究将既往诊断有输卵管积水未行手术治疗及促排过程中发现可疑输卵管积水的患者均排除出组。也有研究认为hCG日雌激素水平高与宫腔积液的产生有关[11]，但在本研究中观察发现两组间hCG日雌激素水平指标比较并无差异。Liu等[11]的研究提示移植前宫腔积液可能与妊娠率下降相关，而一过性宫腔积液与妊娠结局无明显相关性。因此，本研究中将移植前日B超复查发现宫腔积液的患者予以取消新鲜移植，而促排周期中一过性发现宫腔积液，移植前宫腔积液消失的患者仍予以正常新鲜移植。而最后结果提示有剖宫产史的患者可能因发生宫腔积液的增加而降低了新鲜周期移植的机会。

3.2 剖宫产史不影响IVF 助孕的临床妊娠结局

Wang等[12]对144例有剖宫产史的患者与166例有阴道分娩史的患者IVF助孕的结局进行比较，发现在剖宫产史组的临床妊娠率低于阴道分娩组。但该文并未对两组的移植胚胎数目进行比较，有剖宫产史的IVF助孕患者，临床工作中考虑到其子宫手术瘢痕的影响，在临床移植策略上可能会倾向进行单胚胎/囊胚移植，该篇文章未对这一方面进行讨论，而本文对这一影响因素进行了分组比较。

George等[9]人的研究针对有剖宫产史及仅有阴道分娩史的IVF 患者鲜胚周期移植过程及结果进行比较，同样发现有剖宫产史并不影响IVF鲜胚移植临床妊娠率，这与本研究结论相似，剖宫产史在排除了移植日宫腔积液后，并不影响新鲜周期移植的临床妊娠结局。Zhang等[13]对130名有剖宫产史的IVF患者与101名有阴道分娩史的IVF患者进行助孕结局的比较，按照移植胚胎/囊胚个数进行分层结局比较后，结果提示，有剖宫产史的IVF患者与有阴道分娩史的患者在IVF助孕过程中的妊娠率、流产率、活产率均无差异，这也与本研究结论相符。

3.3 剖宫产史对胚胎种植的影响还有待进一步研究

也有研究认为，前次剖宫产史可能会影响胚胎种植位点[14]，但本研究中，未发现剖宫产史组出现瘢痕处或其他位置异位妊娠病例，也有可能与研究样本量较少，或研究结局仅追踪到继续妊娠率及对围产期数据未进一步分析有关。

最后，本文为单中心回顾性分析，最终结论认为剖宫产史并不影响IVF助孕的临床妊娠结局，这一结论还有待进一步扩大样本量来进行验证。