盛佳智1,弓腊梅

(1.四川文理学院体育学院,运动与健康促进实验室,四川达州 635000;2.四川文理学院康养产业学院,四川达州 635000)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是脂肪在肝脏内过多堆积的一种病理状态,是代谢综合征的一部分[1],Day等[2]在1998年提出经典的“二次打击学说”认为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件,引起脂肪性肝炎;脂肪性肝炎持续存在(炎症-坏死循环:ECM),ECM合成大于降解,形成进展性肝纤维化。较新的理论认为NAFLD发生的机制是“多重打击学说”,该学说认为初次打击主要是胰岛素拮抗,二次打击是各种原因引起的氧化应激或脂质过氧化损伤,引起脂肪性肝炎,脂肪性肝炎和胰岛素拮抗的持续性存在引发第三次打击,导致肝脏细胞外有害机制合成大于降解,形成进展性肝脏纤维化[3]。随着人们生活水平提高和西式饮食频率增加,过多摄入能量导致了NAFLD的发生和发展[4]。生活方式的改变,比如久坐行为的增加和体力活动严重不足,加剧肥胖率的同时,增加了NAFLD的发生。临床实验方面,国内学者研究发现适宜的有氧运动可以有效治疗NAFLD,但是其研究中没有报道具体的饮食情况,这似乎在强调运动的重要性[5]。有氧运动干预对NAFLD影响的分析表明,有氧运动可以显著降低患者肝脏脂肪水平,然而对ALT(alanine aminotransfease,谷丙转氨酶)、AST(aspartate transaminase,谷草转氨酶)、TG(triglyceride,甘油三酯)、HDL(high-density lipoprotein,高密度脂蛋白胆固醇)和LDL(low-density lipoprotein,低密度脂蛋白胆固醇)水平均没有发现显著变化,提示生活方式的改变更重要[6]。有氧运动可以通过提高血清脂联素水平,激活肝脏组织PPARα蛋白的表达[7]和改变肝脏细胞PPARαRNA的表达[8]发挥预防NAFLD的作用。有氧运动调节NAFLD的机制通过调节活性氧来降低肝脏氧化应激,借助抑制促炎症因子来降低肝脏炎症[9]。甚至有学者[10]认为有氧运动改善NAFLD的功能比节食有效。运动治疗NAFLD的研究虽然很多,但是还处于初级阶段,许多问题还需要解决,阐明其中的机制,可能为NAFLD的治疗提供新的方向[11]。然而发表在英国运动医学杂志上的系统评论表明,仅仅依靠运动,并不能实现减肥或者管理体重的效果,提出热量限制的饮食干预可能在管理体重或者减肥上更有效[12],并且提出如果继续使用高碳水化合物饮食,在未来的10年,胰岛素拮抗将更加糟糕。

日本学者在比较和评估日本NAFLD和II型糖尿病患者的膳食摄入量研究中,发现相对于II型糖尿病患者,NAFLD患者中蔬菜的摄入量低,NAFLD患者更有可能具有促进体内脂肪堆积的饮食习惯[13]。而伊朗学者对159例患者和158个健康对照研究发现,患者组的腰围和体重指数均高于对照组,健康个体的体力活动水平高于NAFLD患者,NAFLD患者的膳食摄入饱和脂肪酸和糖含量显著高于健康人。健康人摄入总膳食纤维、叶酸、维生素D的比例显著高于NAFLD患者[14],提示增加体力活动和膳食纤维的重要性。一项随机对照临床试验在60名超重的NAFLD和肥胖个体中进行为期8周的饮食干预,两种饮食(普通中等碳水化合物饮食和DASH饮食)都含有52%～55%的碳水化合物(中等碳水化合物饮食),16%～18%的蛋白质和30%的总脂肪,然而DASH饮食(Dietary Approaches to Stop Hypertension;DASH)的设计富含水果、蔬菜、全谷物和低脂乳制品,且饱和脂肪、胆固醇和精制谷物含量低;与对照组饮食相比,坚持DASH进食模式,体重、BMI、ALT、胰岛素水平、评估的胰岛素抵抗的均衡模型显着降低,DASH饮食导致血清甘油三酯和总胆固醇/HDL比率显着降低;NAFLD患者服用DASH饮食8周对体重、BMI、ALT、TG、胰岛素代谢标志物、炎症标志物均有益[15],表明摄入膳食纤维在改善NAFLD患者肝脏功能的重要性。限制热量的低碳水化合物饮食和高膳食纤维饮食可能是治疗NAFLD的有效手段[16]。为探究饮食结构和比例对肝脏功能的影响,本研究从低碳水化合物和高膳食纤维对NAFLD影响的研究进展进行系统综述,以期为理解预防或者治疗NAFLD提供帮助。

1 低碳水化合物饮食对NAFLD的影响

1.1 低碳水化合物饮食对NAFLD患者体重和BMI的影响

低碳水化合物饮食是在饮食结构中降低碳水化合物比例的饮食风格,尤其是限制热量的低碳水化合物饮食,近年来其在健康领域被广泛关注。不限制热量的极低碳水化合物饮食联合生酮饮食干预不但显著降低了患者的体重和BMI,而且显著降低了肝脏脂肪变性程度[17]。然而针对58例NAFLD患者使用中等(27人)和低碳(31人)水化合物饮食比较发现,6周的饮食干预,两组之间腰围和体重没有显著差异,但是低碳水化合物干预显著降低了其AST、ALT、LDL、TG水平,改善了肝脏功能[18]。

限制热量的低碳水化合物饮食显著降低了NAFLD患者(肥胖)(9女5男)的体重和BMI[19]。国内学者[20]的研究也发现了相似的结论,然而此研究中没有具体报道碳水化合物的比例。尽管受试者只有8人,但8周的限制热量的低碳水化合物饮食干预显著降低了患者的内脏脂肪和肝脏脂肪面积[21]。研究还发现饮食干预显著降低了患者内脏脂肪、身体脂肪和腰围等指标[22]。对肥胖的NAFLD患者热量限制饮食联合运动干预3个月发现,不论是男性还是女性,极低碳水化合物饮食干预显著降低了其腰围、臀围、腰臀比和内脏脂肪以及体脂[23](见表1)。以上的研究大多限制热量,表明限制热量的低碳水化合物饮食干预在此方面效果较好。

1.2 低碳水化合物饮食对NAFLD患者肝脏功能和脂质代谢的影响

临床上评价肝脏代谢情况的生物化学指标主要是ALT和AST,低碳水化合物饮食对ALT的影响结论不一致。其中国内的研究[18,22]认为限制热量饮食显著降低了ALT水平,而另外的两项研究[17,19]没有发现显著变化。限制热量饮食对AST的影响比较一致,国内两项研究[18,22]和国外两项研究[17,19]均证实干预产生了显著的影响,即使一项研究[17]仅有5个样本,AST下降幅度为23.2 U/L。基于上述的研究,热量限制饮食干预对NAFLD患者肝脏功能的改善是有效的。

表1 低碳水化合物饮食对NAFLD的影响Table 1 Effect of low carbohydrate diet on NAFLD

评价肝脏脂质代谢情况的血液生化指标主要有总胆固醇(Total Cholesterol,TC)、TG、HDL和LDL,学者[17,19-20,22]认为饮食干预对TC的降低是有效的,也有研究没有发现显著改变[18,23]。干预显著降低了TG水平[17,22],因此干预在这个指标上是值得深入研究的。而只有一项研究被证明干预显著提升了HDL水平(5个样本)[17],而大多研究没有发现这个趋势[18,21-23],还有一项研究发现低碳水化合物饮食干预显著降低了HDL水平[19]。干预对LDL的影响大多显著降低[17-20,22],也有两项研究认为效果不显著[21,23](具体见表1)。以上的研究除一项研究[11]没有详细介绍具体的饮食结构比例,其他六项研究均描述了饮食结构。其中三项研究严格限制了总热量,就目前的研究来看,热量限制的低碳水化合物饮食在改善肥胖的NAFLD患者的肝脏功能是有效的。

低碳水化合物干预通过热量控制减轻体重和降低肥胖程度,促进脂肪酸氧化分解,改善血脂水平[24];通过限制糖类摄入,减少外周血循环中游离脂肪酸的含量,提高胰岛素的敏感性,减少肝脏细胞的脂肪堆积及肝细胞损伤[25]。

2 膳食纤维干预对非酒精性脂肪肝的影响

膳食纤维一词来源于1972年H.c.t.orwe提出,定义为食物中不被人吸收和消化的植物成分。膳食纤维具有很高的持水力,并可以改变肠道微生物的构成,从而预防疾病[26]。

2.1 肝脏横断面研究

通过对70名肥胖个体标准化方法分析膳食记录,经过6个月的能量限制性营养干预后,回归模型证明了肝脏状态与水果纤维之间的关系[27]。通过对比NAFLD患者和健康的对照组发现,NAFLD患者脂肪摄入量显著高于对照组,总能量摄入显著高于对照组,TG、ALT、AST 显著高于对照组,TC两组没有区别,提示限制热量的高膳食纤维饮食是改善肝脏功能的有效手段[28]。

2.2 膳食纤维素干预研究

2.2.1 动物模型影响研究 通过低脂肪高膳食纤维饮食(纤维来自麸皮和大白菜,相当于普通饲料热量的60%)对昆明小鼠干预12周,发现低脂肪高膳食纤维组小鼠体重及体脂率明显降低,肝脏组织中TC、TG、LDL含量明显降低,HDL含量明显升高,提示低脂肪高膳食纤维饮食具有显著降低小鼠体重、体脂率的作用[29]。探讨不同谷物膳食纤维对高脂高胆固醇膳食喂养诱导的C57BL/6J小鼠体重控制和脂肪分解的机制,发现干预24周,谷物膳食纤维小鼠体重、血脂和游离脂肪酸水平显著下降,脂肪细胞体积变小,且燕麦和全小麦膳食纤维显著上调了脂肪分解蛋白的表达,在体重控制和脂肪分解能力上,全麦膳食纤维优于燕麦膳食纤维。主要因为全麦膳食纤维对动物脂肪分解的限速酶ATGL(脂肪甘油三酯脂肪酶)和HSL(激素敏感脂肪酶)升高的作用更加明显,这两种限速酶可以分解游离脂肪酸供给能量[30]。

2.2.2 补充膳食纤维干预对患者的影响 通过低热量、高膳食纤维干预脂肪肝患者发现,干预显著降低了TC、TG和ALT水平,认为干预有效改善了脂肪肝[16]。对肥胖代谢综合征的患者进行每天12～18 g的大豆膳食纤维为期3.3个月的干预,发现膳食纤维干预显著降低了其腰围、臀围、体重和BMI[31]。此研究报道了早期的反应脂质代谢指标的TC、TG、HDL、LDL,但是没有报道干预之后这些指标的变化,导致研究结论的说服力不足。研究进行了为期6个月的饮食干预,发现在干预期间,膳食纤维摄入量从19 g/d增加到29 g/d,伴随着膳食纤维消耗频率的增加。所有减肥的患者的血清AST、ALT均显著降低,研究提示增加营养纤维可能通过降低肠道通透性改善脂质代谢的状况,增加膳食纤维的水平应该纳入NAFLD患者的饮食指南[32](具体见表2)。

表2 膳食纤维素干预对NAFLD的影响Table 2 Effect of dietary fiber intervention on NAFLD

NAFLD是一种多因素疾病,涉及遗传、饮食和生活方式之间的复杂相互作用,所有这些都结合形成NAFLD表型[13]。膳食纤维干预可以提高PPAR-αmRNA的表达水平,改善脂质代谢异常和胰岛素抵抗,以及一些炎症水平[33],PPAR-α的配体非诺贝特降低TG,增加HDL的水平,使载脂蛋白增加[34]。其还可以提高肝脏中胰岛素的敏感性,减少内脏脂肪,增加脂肪酸氧化酶的水平,增加脂肪的消耗。膳食纤维可以改变肠道的通透性[32],减少胆固醇吸收,促进胆固醇的排泄,降低血浆中胆固醇水平,增加食物在肠道的时间,延缓胃排空,减缓脂肪吸收,从而降低血浆中的甘油三酯[35]。膳食纤维经肠道生态系统调节脂质代谢,促进益生菌生长,抑制有害菌生长;改变肠道拟杆菌门与厚壁菌门的比值,增加肠道微生物的多样性[36]。膳食纤维通过肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸,可增强肝脏对胰岛素的敏感性,改善机体胰岛素抵抗,进而防止脂肪在肝脏堆积[37]。调节肠道短链脂肪酸水平调节脂质代谢,短链脂肪酸一旦与肠粘膜上皮细胞吸收就能被转运到肝脏和脂肪组织,参与胆固醇、甘油三酯和脂肪酸的代谢过程。总之,通过调整肠道菌群[38],改善肠-肝轴功能紊乱是治疗NAFLD的新策略[39]。

3 结论与局限性

低碳水化合物饮食会产生一系列不良适应,早期1～2周表现为头晕、虚弱和便秘等,一般症状会在3～4周自行消失[40]。当然这也是一些受试者退出实验的重要原因[19]。先前的关于低碳水化合物干预对肝脏功能影响的研究存在诸多待完善之处,比如低碳水化合物饮食并不等于低热量饮食,且缺少受试者体力活动和久坐等相关信息的描述,这些重要的信息均会影响研究结论的可靠性。而实施膳食纤维素干预的研究,因膳食纤维的类别较多,而且缺乏明确的剂量-效应关系,未来的研究可能需要在这些方面深入探究。而着眼运动联合高膳食纤维饮食对NAFLD的影响将成为此领域的重要视角。

久坐行为、低体力活动、不良饮食行为是导致NAFLD发生和恶化的主要原因。临床证据强烈支持改变生活方式作为NAFLD管理的主要治疗方法[41]。在控制碳水化合物的同时,增加膳食纤维的比例,有助于增加饱腹感,减少热量的摄入,对NAFLD的控制和逆转起到积极的效果[24]。建立合理地膳食结构,倡导健康的生活方式是预防NAFLD发生和发展的重要措施[42-43]。不良的膳食成分是NAFLD发展的重要因素,大多数NAFLD患者遵循饮食过量消耗简单的碳水化合物,总脂肪和饱和脂肪,减少摄入膳食纤维和富含ω-3的食物。虽然包括减肥和运动在内的生活方式改变仍然是NAFLD管理的基石,但改变饮食成分或限制卡路里的饮食也可能是NAFLD治疗的可行和可持续的策略[44]。