葛 艳 于 韬 邱 爽 吴冬梅

徐州医科大学附属市立医院(221000)

卵巢癌有较高死亡率[1]。由于卵巢肿瘤深藏盆腔,临床症状较隐匿常致病情延误[2]。临床主要应用放化疗和肿瘤细胞减灭术治疗,但安全性较差[3]。贝伐珠单抗能够抑制肿瘤侵袭转移有关因子表达,为临床常用的靶向治疗药物,但对患者行单一贝伐珠单抗治疗效果欠佳；紫杉醇在多种肿瘤疾病治疗中得到广泛应用,治疗安全性较高,可对患者预后有效改善。贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗效果理想[4]。本研究探讨紫杉醇、奈达铂联合贝伐珠单抗治疗卵巢恶性病变的效果及对患者血清肿瘤标志物、免疫细胞及炎性因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2017年5月—2019年5月本院收治的卵巢癌晚期患者82例为研究对象。纳入标准[5]：未行化疗；经病理学和影像学诊断确诊为卵巢癌；符合卵巢癌诊断标准；预计生存周期在6个月以上；没有盆腔或腹部手术史。排除标准[6]：患冠心病、高血压、糖尿病；乙肝病毒、人乳头状瘤病毒感染；紫杉醇以及贝伐珠单抗药物过敏；精神疾病和高血压；内分泌和免疫功能障碍；长期服用止痛药；免疫功能缺陷或严重感染。将患者随机分为两组。本研究经医院伦理委员会通过,患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组均给予贝伐珠单抗(RocheDiagnosticsGmbH,B20023179)静脉滴注治疗,0.9%氯化钠溶液250ml +贝伐珠单抗7.5mg/kg,第一次静脉滴注控制在1.5h内完成,其后滴注时间≥1h,每次滴注间隔时间为2周,4周为1个疗程。联合组,在对照组治疗基础上,第一天紫杉醇(扬子江药业集团有限公司)135～175mg/m2静脉滴注；第二天奈达铂(吉林恒金药业股份有限公司)80mg/m2静脉滴注；21d为1个周期。在化放疗过程中每周行1～2次血液检查,定期检查患者肝肾功能。

1.3 观察指标

1.3.1免疫细胞治疗前及治疗后1周内分别取患者空腹静脉血,检测自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞(CD3+)、免疫状态(CD4+/CD8+)和辅助性T细胞(CD3+CD4+)等,流式细胞仪检测[7]。

1.3.2炎性因子酶联免疫吸附法检测[8]白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-10、干扰素-γ(INF-γ)、血管内皮生长因子(VEGF)等。

1.3.3肿瘤标志物包含癌胚抗原(CEA)、CD133、糖类抗原19-9(CA19-9)、生殖细胞特异性蛋白DDX4(DDX4)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原153(CA153)等[9]。两组接受治疗前、治疗后分别取12h空腹静脉血离心,化学发光法检测血清CEA、CD133、CA19-9、DDX4、CA125、CA153等,使检测依据说明书进行操作。

1.3.4血清因子血清肝癌衍生生长因子(HDGF)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、转化生长因子(TGF)-β1,酶联免疫吸附法检测(上海康朗生物科技有限公司生产试剂盒)[10]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

联合组41例,年龄(35.3±0.9)岁(34～60岁),体重 (57.3±2.1)kg(45～70kg);未分化癌5例,浆液性癌19例,子宫内膜样癌4例,黏液性癌13例；临床分期Ⅲ期32例,Ⅳ期9例。对照组41例,年龄(35.4±1.1)岁(33～61岁),体重 (57.1±2.0)kg(45～69kg),未分化癌6例,浆液性癌18例,子宫内膜癌5例,黏液性癌12例；临床分期Ⅲ期31例,Ⅳ期10例。两组资料有可比性(P>0.05)。

2.2 两组免疫细胞水平对比

免疫细胞水平治疗前两组未见差异(P>0.05),治疗后联合组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后免疫细胞水平对比

2.3 两组VEGF 与炎性因子水平对比

治疗前,两组患者VEGF及炎性因子水平无差异(P>0.05)；治疗后,联合组IL-6、IL-10、VEGF水平低于对照组,IL-2和INF-γ水平高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后VEGF 与炎性因子水平对比

2.4 两组肿瘤标志物水平对比

肿瘤标志物水平,治疗前两组无差异(P>0.05),治疗后对照组高于联合组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物水平对比

组别例数CA199(KU/L) 治疗前 治疗后 CA125(KU/L) 治疗前 治疗后 CEA(ng/ml) 治疗前 治疗后 对照组4120.15±8.7413.44±5.1389.73±4.9758.14±4.9022.94±1.3316.74±1.97联合组4120.21±9.439.27±2.4290.77±4.2533.82±4.1823.15±1.419.54±1.67t0.75414.1850.96514.8521.84415.398P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.5 两组血清HDGF 、MIF 、TGF-β1 水平对比

血清HDGF、MIF、TGF-β1水平,治疗前两组无差异(P>0.05),治疗后对照组均高于联合组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清HDGF 、MIF 、TGF-β1 水平对比

3 讨论

放化疗和肿瘤细胞减灭术为目前晚期卵巢癌治疗主要方法。但治疗后淋巴系统和血液仍会出现肿瘤细胞快速扩散,且具有较高复发率。治疗安全性较低,造成其应用受限[11]。贝伐珠单抗为临床治疗卵巢癌常见抗肿瘤靶向药物,可有效阻断肿瘤组织以及细胞增殖生产新生血管[12]。肿瘤细胞生长一定程度上有赖于患者血管。抗血管治疗有利于病情恢复[13]。有研究表明,贝伐珠单抗能有效阻断VEGF向下游转导信号,改善患者耐药性并提高细胞利用率。对卵巢癌晚期患者行单一贝伐珠单抗治疗效果欠佳[14]。紫杉醇是目前临床中最热门的抗肿瘤药物,其主要是加速微管蛋白聚集,提高微管稳定性,抑制肿瘤细胞的有丝分裂,诱导细胞凋亡,扼杀癌细胞生长[15]。临床研究发现,紫杉醇对于多种实体瘤都有较好的抑制效果。奈达铂是临床常用的铂类药物,在卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌以及恶性淋巴瘤等实体肿瘤中均有一定疗效,具有广谱抗癌特点[16]。作为二代顺铂类似物,作用机制为促使肿瘤细胞甘醇酸脂配基上的醇胜氧与瘤细胞甘醇酸脂配基上铂之间的键断裂,降低瘤细胞甘醇酸脂稳定性,抑制肿瘤细胞DNA 复制。

紫杉醇与贝伐珠单抗联合治疗,使肿瘤凋亡速度加快,利于免疫因子分泌[17]。CD4+与CD3+可增强机体对抗肿瘤免疫反应,进而杀灭肿瘤细胞。CD8+能够对免疫细胞损伤有效反映,CD4+/CD8+能够对肿瘤细胞杀灭活性反映[18]。本研究治疗后联合组患者免疫功能改善更佳。IL-10和IL-6能够有效抑制T细胞和NK细胞功能[19]。本研究治疗后联合组IL-6、IL-10、VEGF水平均低于对照组,IL-2和INF-γ水平高于对照组,表明联合紫杉醇与奈达铂治疗可有效降低患者炎性反应,效果更理想。

肿瘤细胞增殖过程中生成肿瘤标志物,肿瘤干细胞重要标志物为DDX4和CD133。大部分卵巢癌晚期患者会呈现CA153高表达。CA19-9在诊断黏液性卵巢癌中灵敏度较高,CA125具有较高浆液性卵巢癌诊断灵敏度,在卵巢恶性病变早期CEA水平升高,为重要广谱肿瘤标志物。本研究治疗后,联合组肿瘤标志物水平低于对照组,表明控制肿瘤生长效果更好；血清HDGF、MIF、TGF-β1水平均低于对照组,表明通过抑制HDGF、MIF、TGF-β1等因子,抑制了肿瘤细胞的生长和形成。

综上所述,贝伐珠单抗联合紫杉醇、奈达铂治疗卵巢癌晚期患者,可更有效改善患者免疫细胞和肿瘤标志物水平,降低炎性因子水平,维持血清CA125、CEA、VEGF正常,利于患者病情恢复。