曾国祥 黄修仿

大肠癌发病率不断增加[1]，术后复发率较高，容易发生远处转移。大肠癌的发病与体内相关细胞因子异常表达和组织上皮间质化密切相关[2]。骨膜蛋白Periostin和转化生长因子-β1(transforming growth factor-1，TGF-β1)均可通过参与上皮间质化调控肿瘤的发生发展[3]。目前，大肠癌的临床治疗以腹腔镜根治手术辅助术后放化疗为主，但临床仍有多数病人因腹腔镜根治术后复发和转移而死亡。腹腔热灌注化疗联合腹腔镜根治术能够杀灭腹腔残留病灶，抑制术后复发和病灶转移，在降低结直肠癌病人术后复发和转移方面取得了较好的疗效。本研究探讨腹腔镜微创根治术联合术中腹腔热灌注化疗对老年大肠癌病人血清TGF-β1及Periostin水平的影响。

对象与方法

一、对象

2013年1月～2015年1月我院收治老年大肠癌病人100例，根据随机数字表法分为观察组和对照组，每组50例。对照组男31例，女19例，年龄60～80岁，平均年龄(68.8±3.5)岁，病理分型：腺癌36例，黏液癌14例；肿瘤部位：右半结肠10例，左半结肠13例，直肠27例。病理分期：ⅡA期11例，ⅡB期9例，ⅡC期8例，ⅢA期14例， ⅢB期8例。观察组男33例，女17例，年龄60～79岁，平均年龄(68.2±3.7)岁，病理分型：腺癌35例，黏液癌15例；肿瘤部位：右半结肠12例，左半结肠14例，直肠24例，病理分期：ⅡA期10例，ⅡB期8例，ⅡC期9例，ⅢA期13例，ⅢB期 10例。两组病人性别、年龄、病理分类、肿瘤部位等一般资料比较均无差异(P>0.05)。所有病人均签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会批准。纳入标准：均符合结直肠癌诊的诊断标准，经病理组织检查确诊；预计生存时间>6个月；KPS评分均≥60分。排除标准：既往接受过放疗或者化疗；肝肾功能不全；血常规异常；发生肿瘤细胞转移；对本研究所用药物存在禁忌证；不能配合本研究。

二、方法

1.治疗方法：对照组与观察组均接受大肠癌腹腔镜微创根治术治疗，术前不接受任何抗肿瘤治疗。观察组于根治术结束前在气管插管麻醉状态下采用广州宝瑞科技公司的BR-TRG-Ⅱ型热化疗灌注机进行术中热灌注化疗，灌注液：2 g氟尿嘧啶+0.9%氯化钠，灌注速度为100～800 mL/min，持时间为1小时 灌注液温度在(44±0.3)℃。所有病例均于术后3周内行第一次化疗，按mFOLFOX6方案化疗，每2周重复1次，共化疗12次。

2、观察指标：(1)临床疗效：记录两组病人手术时间、术中出血量、下床时间、术后排气时间。所有病例化疗前后均行16层螺旋CT检查。术后跟踪随访2年，比较两组病人2年内的肿瘤复发率及转移率。(2)血清TGF-β1及Periostin水平：治疗前及治疗3个月后采集病人外周静脉血，采用ELISA法测定治疗前及治疗3个月后的血清TGF-β1和Periostin水平。(3)术后并发症：术后随访2年，记录治疗过程中出现的腹泻、腹腔感染、吻合口漏、肠梗阻、肺部感染、尿路感染、切口感染等并发症，统计是否存在骨髓抑制、肝肾功能损伤、胃肠道反应、脱发、静脉炎等化疗相关不良反应。

三、统计学方法

结 果

1.两组病人临床疗效比较见表1、2。两组病人手术时间、术中出血量、排气时间及下床时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。随访两年，两组均无死亡病例，观察组2年内局部复发率和远处转移率分别为4.0%、4.0%，对照组分别为16.0%、18.0%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组病人并发症比较(例，%)

2.两组血清TGF-β1及Periostin水平表达情况比较见表3。结果表明，治疗前，两组病人血清TGF-β1及Periostin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后3个月两组病人血清TGF-β1及Periostin水平均下降，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组血清TGF-β1及Periostin水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组病人手术指标比较

表2 两组病人术后2年预后比较(例，%)

表3 两组术后3个月血清TGF-β1及Periostin水平比较

3.两组并发症比较：两组术后并发症主要包括腹泻、腹腔感染、吻合口漏、肠梗阻、肺部感染、尿路感染、切口感染等，两组并发症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

4.两组不良反应比较见表5。术后不良反应主要包括骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道反应、脱发、静脉炎等。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

单纯根治手术存在微小病灶残留的风险，同时，手术治疗过程中反复挤压肿瘤容易导致肿瘤细胞脱落，进入腹腔，术后复发和转移风险增加。 对于中晚期肿瘤病人术中采取腹腔热灌注化疗可降低术后复发和转移，提高手术疗效[4]。

表5 两组病人不良反应比较(例，%)

有研究证实，术中热灌注化疗可缓轻化疗的不良反应。根治术切除病灶后进行腹腔热灌注化疗，不影响正常手术的实施[5]。本研究结果显示，两组病人手术时间、术中出血量、肛门排气时间及下床时间等手术近期相关疗效指标差异无统计学意义，但2年随访发现，观察组病人局部复发率和远处转移率低于对照组，提示观察组的远期疗效显著优于对照组，与钟育波等[6]报道相符。腹腔高流速持续冲洗不仅能排尽脱落游离的肿瘤细胞，而且提高腹腔组织对化疗药物的吸收和渗透，有利于药效的持续作用，与术后奥沙利铂药物联用能够产生协同作用，直接作用于肿瘤部位癌细胞，二者联用无交叉耐药，能够提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增强化疗的疗效。

研究发现，大肠癌癌的发病及进展与有关肿瘤基因异常表达和上皮间质化密切相关[7]。Periostin蛋白是重要的细胞黏附分子，被认为是肿瘤的转移候选基因之一，临床已将其作为肿瘤细胞上皮间质转化的重要生物标志物[8]。TGF-β1是调节细胞生长和分化，参与胞外基质形成的生物因子，也是上皮间质化的重要诱因，其主要通过激活TGF-β/Smad信号通路参与肿瘤细胞上皮间质化，促进转移和浸润[9]。监测血清Periostin和TGF-β1，对于疾病的诊断以及预后评估具有重要意义[10]。本研究结果表明，治疗后观察组Periostin和TGF-β1表达水平低于对照组。提示术中联合腹腔热灌注化疗能够降低大肠癌病人血清Periostin和TGF-β1表达。肿瘤细胞在42℃以上会产生变性坏死，腹腔热灌注化疗采用的化疗灌注液能够直接杀伤肿瘤病灶，对正常组织无明显损伤[11]；同时，灌注液加入化疗药物能够增加肿瘤周围组织对化疗药物的吸收和渗透，抑制术后肿瘤细胞的增殖；此外，通过灌注液的持续冲洗能够尽可能减少游离脱落肿瘤细胞的残留风险[12]。临床实践表明，Periostin高表达的病人预后较差，生活时间短，生存质量较低[13]。采用腹腔热灌注联合化疗能够有效降低因子表达，进而抑制肿瘤细胞的分裂、生长，防止病情的恶化和转移。

临床上，化疗后短期接受手术治疗的病人，化疗会对机体的免疫功能以及正常的新陈代谢产生影响，可能会影响手术切口愈合以及切口感染。本研究结果表明，术中热灌注化疗并未增加病人的并发症及不良反应，提示腹腔镜微创根治术联合术中腹腔热灌注化疗安全性较好，不良反应较小。术中仅1次化疗治疗周期较短，减少了长时间大剂量化疗所造成的不良反应，但对于术后中远期并发症及不良反应，由于研究的时限较短，尚缺乏长期随访资料，仍需进一步观察和研究。

综上所述，老年大肠癌病人进行腹腔镜微创根治术联合术中腹腔热灌注化疗安全有效，能够有效降低血清TGF-β1及Periostin的表达，降低病人术后局部复发和转移，远期疗效较为理想。