张宇

从20世纪初至今，随着科学家们对肠道微生物研究的日益深入，肠道微生物与健康之间的关联也被陆陆续续地揭示出来，其中肠道微生物与过敏性疾病的关系越来越被关注。

由于过敏性疾病会对人体健康造成过大的影响，所以该疾病被列为21世纪需重点防治的三大疾病之一，更被认作是当今世界性的重大卫生学问题。那么它的影响究竟有多大呢？根据世界变态反应组织（WAO）对全球30个国家过敏性疾病的流行病学调查显示，约有22%的人口患有不同种类的过敏性疾病，足见其危害程度之大。

以往，我們对待过敏性疾病的手段有限，无非是在找到并远离过敏原的同时，服用一些抗过敏的药物，但这无法从根本上避免过敏的发生，或者说无法找出并铲除发病的根源。

这一局面有望在发现肠道微生物与过敏性疾病的关系之后得以解决。虽然所谓的过敏性疾病种类比较多，比如说过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎、过敏性湿疹等，但归根结底都是属于变态反应性疾病。研究发现，影响过敏产生的最主要因素包括遗传因素与环境因素两个方面，由于基因无法改变，所以环境因素就显得格外重要了。而这个环境因素，恰恰是造成近几十年过敏性疾病高发的重要原因。诸如环境中有毒有害等过敏性物质的增加，以及食物种类的不断拓展，都增加了过敏性疾病的发生率。

肠道微生物是环境性因素中最为重要的一个，那么它与过敏性疾病之间的关联如何？众所周知，过敏性疾病与免疫系统的功能息息相关。免疫系统负责生产一系列复杂的蛋白质和化学物质来保护机体免受感染、过敏及预防癌症的发生。这些蛋白质中有一组是通过免疫β细胞产生的名为“免疫球蛋白”或“抗体”的蛋白。免疫球蛋白A（IgA）是机体粘膜层中比较占优势的一种抗体。肠道和肺部都是人体内拥有最大粘膜表面的器官。研究发现，IgA在这些部位的抗感染、抗过敏方面发挥了重要的作用。而作为肠道粘膜中的重要成员之一，肠道微生物是肠道免疫系统的重要刺激因素，它们通过不断地刺激机体局部或全身免疫应答反应，促进肠黏膜相关淋巴组织的成熟，刺激IgA的产生和作用的发挥，从而增强肠黏膜的屏障功能。

过敏的秘密

肠道微生物在免疫反应过程中的作用主要可归纳成两方面：一方面，肠道微生物的不合理建立会诱发过敏。另一方面，肠道微生物的紊乱会加重过敏。

研究发现，肠道微生物在生命早期时的异常建立可能是引起过敏和哮喘的关键因素。在生命早期，胎儿肠道内是没有任何微生物的。在胎儿出生过程中，细菌通过阴道分泌物摄入、口腔摄入、皮肤接触以及空气吸入等途径进入新生儿肠道，并在肠道内迅速定植繁殖，形成属于其个人的肠道微生态环境。而且，在肠道微生物建立过程中，诸如分娩方式、喂养方式、环境、药物等都会干扰新生儿肠道微生物的组成和定植时间，所以每个人的肠道微生物都是不同的。

在正常情况下，人体肠道微生物主要分为9个菌门，分别是厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门、梭杆菌门、螺旋菌门、蓝藻菌门以及 Vadin BE97 菌门，其中拟杆菌门和厚壁菌门中的菌群占肠道菌群总数的 90% 以上。但是，它们在婴儿建立过程中并不是一下子都具备的，也并不是一成不变的。最先定植的微生物主要是葡萄球菌、肠杆菌、链球菌等需氧菌和兼性厌氧菌。这些细菌往往是最多，也是最容易定植的菌类，但对身体却几乎无益甚至有害。随着氧气的逐渐消耗， 诸如双歧杆菌、拟杆菌、梭状芽孢杆菌等严格厌氧菌会逐渐取代需氧菌和兼性厌氧菌的优势地位，成为优势菌群，并在肠道中大量繁殖。直到婴儿约1岁时，肠道菌群结构才类似于成人，并在随后的1～2年内逐步完善。

来自韩国的Sung-Wook Hong团队一直在研究微生物群对过敏和免疫系统的影响。他们发现，在没有肠道微生物的无菌环境中长大的小鼠，在断奶后开始吃固体食物时，会突然产生高水平的抗体。为了探明原因，他们将小鼠分为两组，一组继续喂食正常的食物，另一组只喂食含有必需氨基酸、维生素和葡萄糖的食物，创造没有任何物质可以刺激免疫系统的组别。结果发现，正常饮食的小鼠会自发产生免疫反应，而无抗原饮食的小鼠则不会。这表明，缺乏健康的肠道微生物群与食物引发的小鼠免疫反应存在关联。这种关联就在于，当抗体检测到过敏原时，它们会触发导致过敏症状的炎症性化学物质的释放。

在《Nature Medicine》杂志上发表的一篇研究也表明，将健康婴儿供体的肠道微生物移植到小鼠身上，能够保护小鼠摄入牛奶后产生过敏反应，而从牛奶过敏的婴儿身上移植的肠道微生物则没有上述效应。所以，这个动物实验的结论也恰好证明了：为什么婴幼儿容易表现出对食物的高敏感性？根源恰恰在于没有合理的肠道菌群分布。从这个层面来说，适当地帮助婴儿尽快建立合理的肠道微生物十分必要，或许能减少他们因食物造成的胃肠道过敏，以及其他因素诱发的呼吸道过敏。

除了肠道微生物的不合理建立会诱发过敏的产生之外，肠道微生物的紊乱也会加重过敏的发生。

肠道微生物的紊乱会诱发包括癌症在内的多种疾病，研究报告显示，它与过敏性疾病的发生也有着千丝万缕的联系。一项来自韩国的研究称，通过对包括90例湿疹患者在内，年龄跨度从婴幼儿到成年人的132名受试者的肠道微生物进行分析，研究人员发现柔嫩梭菌的丰度与过敏性皮炎密切相关。在过敏性皮炎患者的肠道中，这种菌明显增多。无独有偶，来自法国国家科学研究院、法国国家健康与医学研究院、法国里昂第一大学及美国NIH的研究人员，利用一种病毒检测系统也发现了肠道微生物组成和皮肤过敏之间的关系，并将该发现发表在了《PNAS》上，宣称肠道微生物可能带来潜在的皮肤过敏新疗法。

国外科学家在一项对过敏性患儿和健康儿童粪便的研究中，发现过敏性患儿肠道中乳杆菌和双歧杆菌数量较低，而需氧菌如大肠杆菌和金黄色葡萄球菌比例较高，且爱沙尼亚儿童粪便中产乳酸杆菌较瑞典儿童更为常见。既往研究证实，以乳酸杆菌、双歧杆菌为主的专性厌氧菌会与肠黏膜表面特异性受体结合，构成肠黏膜上皮的生物屏障，协助机体抵御外源性致病菌的入侵。这对维持机体正常的免疫功能有着举足轻重的作用。正是由于各种原因导致的乳杆菌和双歧杆菌的数量的降低，以及需氧菌的不断增多，才造成了肠黏膜上生物屏障的破坏，增加了过敏的风险。

肠道菌群紊乱的秘密

究竟是什么原因诱发肠道菌群紊乱，最终诱发过敏呢？尽管原因很多，但国外研究认为，滥用抗生素的影响最为突出。研究发现，过量或者长期使用抗生素在杀死病原微生物的同时，也会杀死肠道中包括双歧杆菌、乳杆菌等在内的有益菌群，而金黄色葡萄球菌等需氧菌则趁机而入，最终导致肠道菌群紊乱。现已证明，抗生素在临床和食品生产过程中的滥用会改变人类机体的肠道微生物群落组成，从而引发肠道微生物生态失调，增加诸如哮喘症和食物过敏等过敏反应的发生率。

战胜过敏任重道远

既然已经发现在肠道微生物组成中某些菌群的缺失或增加都会导致过敏的发生，那么是不是对人体肠道菌群进行针对性地补充或减少，就能降低过敏发生了呢？理论上当然是可行的，但是目前还无法做到。原因在于以下三方面：

其一，体外有效分离培养肠道微生物尚存在困难。虽然目前我们已经分离出很多种肠道微生物，但是还无法对所有微生物进行分离和培养。即使培养出肠道微生物，也还需要进行工业化生产的工艺设计、菌活性的保持，更重要的是还需要经历各种严格的安全性评价。

其二，分离的肠道菌株作用机制不明确。即便是已經分离和培养的微生物，其在进入体内的作用机制也尚不明确，它们可能是单独作用，也可能是多菌株协同作用。也就是说，即便粪菌移植作用明显，也不代表从里面分离得到的菌株有用。

其三，肠道微生物与人体间作用机制的整体性尚需验证。尽管现在关于肠道微生物与健康的效应研究越来越多，相关的正面结论也比较多。但是关于肠道微生物与健康之间的效应、机制在学界尚存在一定的争议，甚至结果间也存在着矛盾。也就是说，利用肠道菌群改善过敏的实验目前仍停留在研究层面，尚不足以应用到临床。

未来研究结论如何，我们不得而知，但现有的研究和证据似乎在为我们解决过敏性疾病指引方向，我们所要做的就是静静地等待。可以期待的是，随着研究的不断深入，肠道微生物与过敏性疾病乃至与大健康之间的关系会逐渐清晰，肠道微生物也将成为预防和治疗人类疾病的又一利器。