马越 杜菲菲

胃肠神经内分泌肿瘤(GI-NENs)为弥散于胃肠道的神经内分泌系统导致的异质性肿瘤[1]。因其临床无特异性症状，且侵袭性较其他胃肠道肿瘤低，故确诊时多已发展到中晚期，常规手术切除仅可延缓肿瘤进展，难以使患者真正获益[2]。近年来，随着内镜技术逐渐应用于临床，早期发现并治疗GI-NENs已成为现实[3]。我院于2014年1月至2017年12月将内镜黏膜下剥离术(ESD)应用于GI-NENs的临床治疗，在探究其疗效的同时评价其对血清血管内皮生长因子(VEGF)、嗜铬粒蛋白A(CgA)的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月至2018年5月我院收治的GI-NENs患者106例，男72例，女34例；年龄28～69岁，平均(52.48±5.45)岁；体重59.28～81.63 kg，平均(64.39±6.65)kg；病灶直径0.45～2.5 cm，平均(1.47±0.16)cm；病灶部位：胃8例(7.55%)，十二指肠13例(12.26%)，直肠85例(80.19%)；病理分级：G1级21例(19.81%)，G2级34例(32.08%)，G3级 51例(48.11%)；病理类型：神经内分泌瘤(NET)63例(59.43%)，神经内分泌癌(NEC)31例(29.25%)，混合型腺神经内分泌癌(MANEC)12例(11.32%)。纳入标准：病理诊断为GI-NENs患者；本研究术式适应症患者；未远处转移患者；知情同意患者；依从性好。排除标准：病变侵犯固有肌层；凝血功能异常患者；免疫功能异常患者；合并其他恶性肿瘤患者；肝肾功能异常患者；合并其他重大疾病患者。依据随机数字表法将106例GI-NENs患者分为ESD组与对照组，每组53例。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较 n=53,例

1.2 方法

1.2.1 ESD组：ESD组行ESD治疗。气管插管麻醉，患者取侧卧位。0.4%靛胭脂于病灶表面喷洒染色以界定病变范围，病灶隆起周围0.5 cm位以APC电凝标记，间隔0.2 cm。以肾上腺素、甘油果糖及0.9%氯化钠溶液混合液多点注射于电凝标记点外侧，2 ml/次，明显抬起病变，使其和肌层分离充分。以Hook刀沿病灶边缘电凝标记点将周围黏膜部分切开，使固有肌层病灶充分暴露，沿固有肌层于病灶外缘约0.2～0.3 cm位剥离病灶，尽量完整保持病灶包膜。期间间断将混合液注射至黏膜下，确保肌层与病灶充分分离。术中电凝创面出血点止血，若出血血管粗大以钛夹夹闭。病灶切除后以电凝钳电凝或APC灼烧创面可见血管。以糖铝胶喷洒于创面，避免迟发性出血。术中需注意避免固有肌层损伤，对管腔内气体及时抽吸，避免其产生的压力导致穿孔，若术中出现穿孔需以金属夹夹闭，较大穿孔需严密缝合。切除病灶送检病理，术后常规处理。

1.2.2 对照组：对照组行内镜下黏膜切除术(EMR)治疗。气管插管麻醉，患者取侧卧位。于病灶隆起周围0.5 cm位电凝标记，间隔0.2 cm。于电凝标记点外侧以生理盐水多点注射，明显抬起病变，使其和肌层分离充分。较小病灶以圈套器切除，较大病灶以透明帽法切除，取透明帽并将其套于内镜前端，高频圈套器置于透明帽内，以负压持续将病灶吸引至透明帽内，待电凝标记点内组织全部吸入透明帽后收紧圈套器，关闭负压吸引，将圈套器收紧，电凝切除病灶。其后操作及创面处理与ESD组同。

2 结果

2.1 2组病变切除、术中穿孔情况比较 ESD组治愈性切除率、整块切除率均高于对照组(P<0.05)；2组基底病灶残余率、术中穿孔率无差异(P>0.05)。见表2。

2.2 2组手术相关指标比较 ESD组术中出血量少于对照组，手术时间、住院时间均长于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3 2组VEGF、CgA水平比较 术前，2组VEGFA、VEGFB、VEGFC及CgA水平无差异(P>0.05)；术后7 d，2组VEGFA、VEGFB、VEGFC及CgA水平均较术前降低，ESD组VEGFA、VEGFB、VEGFC及CgA水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表2 2组病变切除情况比较 n=53,例(%)

指标ESD组对照组t值P值术中出血量(ml)58.63±5.9672.49±7.4310.59340.0000手术时间(min)37.69±3.8832.98±3.466.59580.0000住院时间(d)10.38±1.207.67±0.7813.78480.0000

指标ESD组对照组t值P值VEGFA(ng/ml) 术前117.76±12.58118.93±12.630.47780.6338 术后7 d69.87±7.18∗81.46±8.22∗7.73090.0000VEGFB(ng/ml) 术前204.84±21.38208.67±21.480.92000.3597 术后7 d142.95±15.33∗168.61±17.08∗8.13950.0000VEGFC(ng/ml) 术前153.82±16.35157.60±16.361.18980.2368 术后7 d98.72±10.88∗117.54±12.57∗8.24150.0000CgA(μg/L) 术前96.86±9.8397.65±9.870.41290.6806 术后7 d58.96±6.28∗69.64±7.04∗8.24170.0000

注：与术前比较，*P<0.05

指标ESD组对照组t值P值CD+3CD+4 术前30.76±3.2130.81±3.240.07980.9365 术后7 d43.82±4.53∗36.87±3.81∗8.54790.0000CD+3CD+8 术前28.65±2.9128.59±2.880.10670.9152 术后7 d22.64±2.31∗25.83±2.64∗6.62030.0000CD+4/CD+8 术前1.07±0.121.08±0.140.39480.6938 术后7 d1.94±0.22∗1.43±0.16∗13.64870.0000

注：与术前比较，*P<0.05

2.5 2组术后1年复发及3年生存情况 ESD组术后1年复发率低于对照组，3年生存率高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组术后1年复发及3年生存情况 n=53,例(%)

3 讨论

手术是临床治疗GI-NENs的首选方法，但开腹切除创伤大，术后恢复缓慢[4]。此外，开腹切除对于病灶较小，浸润范围较浅的GI-NENs为过度治疗，且侵袭性较强，术后并发症发病率更高[5]。故对于直径较小，未浸润至肌层，且无淋巴结转移的GI-NENs多推荐行内镜切除[6]。作为内镜手术，EMR可切除局部病变黏膜，避免病灶继续生或转移，且可获取较大组织行病理检查，进而明确病变范围及浸润深度[7]。研究证明，EMR较为适宜于未发生淋巴结转移且直径<2 cm病灶，难以整块切除直径≥2 cm病灶，对于直径较大病灶需行黏膜分片切除，且多数GI-NENs常侵犯黏膜下层，若行黏膜分片切除常易导致病灶残留或切除不完整。此外，对于瘢痕或复发病灶，行EMR切除也难以实现完整切除[8]。

ESD是建立在EMR基础之上的内镜治疗方法，可一次性将较大病灶精确剥离，且其切除深度可及固有肌层，既可完整切除面积较大、浸润较深的病灶，准确评估切缘及侵犯脉管情况，还可提供更为完整的病理材料，以准确判断病灶病理分期，为后续治疗提供指导[9]。因ESD切除深度多至固有肌层，故常存在较高的出血及穿孔率[10]。为避免出血及穿孔，术前需进行全面评估，掌握患者凝血功能、基础疾病，以超声内镜明确病灶位置、大小及浸润深度，确保患者满足ESD适应证要求[11]。术中操作要轻柔，及时处理小血管，在彻底结束切除前需尽量减少止血钳的使用，以避免干扰视野导致出血[12]。对于巨大溃疡创面，术中需以钛夹、活检钳及氩气刀止血，避免迟发性出血发生[13]。为避免穿孔，术中需确保病灶显著抬起，在行剥离过程中需于黏膜下反复注射，以保证病灶充分抬起[14]。为保证视野清晰，术中可以透明帽将黏膜下层中的结缔组织推开，使剥离视野充分显露，若剥离困难可以圈套器将病灶切除[15]。对于术中较小的穿孔可以钛夹夹闭，若穿孔较大需行荷包缝合夹闭[16]。在本研究中，ESD组治愈性切除率、整块切除率、3年生存率均高于对照组，术中出血量、术后1年复发率小于对照组，提示ESD治疗GI-NENs较EMR更具优势。

总之，ESD治疗GI-NENs，可有效切除病灶，降低VEGF、CgA水平，恢复机体免疫，且术后生存率高，复发率低，值得推荐于临床。