于长江，阿不都沙拉木阿不都拉，艾米热拉依马木，阿曼江艾尔肯，范瑞新

［1.广东省人民医院（广东省医学科学院）广东省心血管病研究所心外科广东省华南结构性心脏病重点实验室，广州 510080；2.喀什地区第一人民医院，新疆喀什 844000］

提要：Carney 综合征是以皮肤、黏膜的斑点样色素沉着以及多系统肿瘤为主要临床表现的罕见疾病，属于常染色体显性遗传，多数是由PRKAR1A 基因的失活性突变或大片段缺失所致，近年的研究发现其也可能与PRKACA 基因及PRKACB 基因有关。本文将从临床表现、诊断、治疗以及分子生物学研究进展等方面对Carney 综合征予以综述。

Carney 综合征（carney complex，CNC）的临床表现包括口唇、眼睛或会阴区皮肤和黏膜的色素沉着，心脏、皮肤或其他部位的黏液瘤，肾上腺或脑垂体等部位的内分泌肿瘤，为常染色体显性遗传性疾病。查阅到类似该疾病的最早记录是1973 年Rees 等［1］的报道，1 例18 岁男性患者，因脑血管栓塞入院，诊断为面部色斑病和左心房黏液瘤。因为患者母亲及舅舅表现有类似面部症状，作者认为这两种疾病间存在某种未知的相关性。Atherton 等［2］在1980 年也报道了类似的患者，并建议将其命名为“NAME综合征”（N代表痣，A代表心房肿瘤，M 代表黏液样纤维瘤，E代表雀斑），但并未引起业界关注。1985年Carney等［3-6］针对该疾病做了一系列报道，并认为这是一种综合征。有报道建议对既往诊断为“雀斑、心房黏液瘤、黏液样纤维瘤、蓝痣”的患者也应该诊断为CNC［7-8］。

1 流行病学特点

CNC 是一种罕见疾病，因缺乏流行病调查数据尚无具体患病率的报道。2009 年Bertherat 等［9］的报道纳入353 例患者，男性占37%，女性63%，是迄今最大宗的报道。全世界关于该疾病的报道已经超过750 例。其中有65 个家系（约占70%）属于遗传，且均表现为常染色体显性遗传，外显率100%。其余30%的患者是因自身基因突变所致。

2 临床表现

CNC 的临床表现个体间差异较大，患者随着年龄增长才会逐渐表现出多种表象，因而难以早期诊断，有记录的患者最早在2 岁被诊断，最大的在50 余岁才被诊断，中位诊断年龄是20 岁［10］。

2.1 皮肤病变

包括雀斑（小而平整的蓝色或黑色斑）、蓝痣（尤其是上皮样蓝痣）和皮肤黏液瘤。另外也有少数报道提及“牛奶咖啡”斑、脱色素斑及斯皮茨痣［10］。多数患者是以皮肤病变就诊而诊断的，80%的患者在年轻时就会出现典型的皮肤色素沉着。雀斑可能发生于全身任何部位，但面部、口唇、生殖器周围及黏膜等部位尤其多见（图1）。多在青春期前出现，随着年龄的增长数量会逐渐增多，颜色也会逐渐加深。老年期后色斑会逐渐褪色，但不会完全消褪。上皮样蓝痣（epitheliod blue nevus，EBN）是一种特殊类型的蓝痣，其色斑颜色更深，色斑周围伴组织增生及皮肤纤维化。在CNC 患者中非常多见但在普通人群极少出现。EBN 并非CNC 的特有表象但却与CNC 高度相关，因此在患者身上看到EBN 的时候一定要注意鉴别CNC 的可能。皮肤黏液瘤多见于眼睑、外耳道、乳头、外阴等部位，发生率约30%～55%，病灶多位于真皮层或皮下组织层，直径不超过1 cm 而且多数无症状［3］。

2.2 眼部病变

最常见的就是面部和眼睑的痣、泪阜或半月皱襞的色素沉着、眼睑黏液瘤［11-12］。也有葡萄膜色素性神经鞘瘤的报道［13］。

2.3 心脏黏液瘤

可生长于心腔内的任何部位，发生率为20%～40%，且与性别无关。诊断的中位年龄为20 岁，也有在婴儿期诊断的报道［14］。患者的临床症状取决于是否存在心内血流梗阻或血栓栓塞，大的瘤体堵塞瓣膜开口可引发患者猝死。黏液瘤导致的死亡占到CNC患者死因的50%左右［7，9，10］。因此，患者需尽早接受心脏超声检查并定期随访。心脏计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查也有助于发现心内肿瘤［15］。

2.4 垂体肿瘤

多发生于20岁以后，且有10%～12%的患者会伴发肢端肥大症［10，16］。影像学检查阴性者也有约75%存在无症状的生长激素（growth hormone，GH）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、催乳素（prolactin，PRL）升高、口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）异常以及促甲状腺激素释放激素（thyrotropinreleasing hormone，TRH）异常。患者随访需要检测GH、IGF-1 浓度，也可加做OGTT 试验［16］。曾少数报道发现催乳素瘤［16］，但非常罕见。

2.5 肾上腺肿瘤

色素性结节状肾上腺皮质病（primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD）是CNC 患者最常见的内分泌肿瘤，发生率约25%～60%，男女比例为1∶4［9，14］，诊断年龄多数是在10～30 岁，但也有极少数在2～3 岁就已诊断［16］，可引发非促肾上腺皮质激素（adrenal corticotropic hormone，ACTH）依赖性皮质醇增多症。尸检报告显示多数CNC 患者都合并有PPNAD，只是有些患者未表现出相关临床症状。PPNAD 患者的肾上腺皮质往往满布1 cm 以下的色素结节，呈圆形，结节周围皮质萎缩，结节CT 值较正常组织略低。因此，CT 扫描层厚小于3 mm，否则可能误判为正常的肾上腺［17-18］。有症状的PPNAD 患者多表现为库欣综合征。多数患者发病比较隐匿，皮质醇的分泌往往成周期性规律且不能被地塞米松抑制试验所抑制［14，19］，也可以表现为不典型的库欣综合征。近期也有发现肾上腺癌的报道，患者的雄激素及皮质醇浓度同步升高［20］。

2.6 甲状腺肿瘤

甲状腺结节的发病率约60%［9，21］，多在10 岁以内发病，甲状腺功能多数为正常［22］。约25%的病变为良性腺瘤（多数为滤泡样）［9］，非特异性囊性结节占75%，约10%为恶性病变（乳头状或滤泡状）［19］。

2.7 砂粒体型黑色素性神经鞘瘤

砂粒体型黑色素性神经鞘瘤（psammomatous melanotic schwannoma，PMS）发病率约10%［9］，常呈多中心性且易发生钙化，可发生于中枢或周围神经系统的任何部位。最常见的部位是消化道（如食道、胃、肝脏、直肠），第二位是椎旁交感神经链（约28%）［16］，第三位是胸壁和肋骨。约10%的患者会发生恶变［23］。

2.8 睾丸肿瘤

男性患者约75%会发生大细胞钙化性支持细胞瘤（large cell calcifying sertoli cell tumor，LCCSCT）。病灶可为多发，可双侧均患病，有一定恶变倾向并影响生育能力［24-26］。

2.9 乳房肿瘤

女性患者在青春期后可能发生乳房黏液瘤，且往往是双侧发病。乳头的黏液瘤可见于任何年龄段且与性别无关［16］。也有导管腺瘤与黏液样纤维腺瘤的报道［9］。

2.10 卵巢病变

包括卵巢囊肿及卵巢上皮肿瘤（浆液性囊腺瘤和囊性畸胎瘤）。病灶可能持续生长，可以演变为恶性肿瘤但概率极低［9，16］。

2.11 骨 骼

骨黏液瘤发病率极低，可发生于任一骨骼，但最常见于鼻窦和上下肢长干骨，多在2 岁以前发病［19］。肿瘤多数为良性，但也有呈恶性侵袭性生长或治疗后复发的报道［16］。

2.12 其他系统

胰腺肿瘤的发病率约2.5%［9］。肝细胞腺瘤［27］和子宫黏液瘤［28］各有1 例报道。甲状旁腺混合瘤、支气管囊肿、胃肠道恶性肿瘤、腹膜纤维组织细胞瘤等也偶有报道［16，19］。

3 诊 断

出现上述临床症状的患者即应考虑CNC 的可能。患者诊断的中位年龄是20 岁。2001 年Stratakis 等［19］初次制订了CNC 的诊断标准，并随着研究的进展而不断完善，目前通用的诊断标准见表1［16］。另外还有一些临床表现或生化检查异常可能跟CNC 有关，但不能作为其诊断标准，在表2 中单独列出［29］。

4 治 疗

依据临床表现不同，治疗方法也不尽相同。心脏黏液瘤需要外科手术切除且术后容易复发，多数患者需要2～3 次外科手术［16，21］。垂体瘤合并催乳素和（或）生长激素升高的患者可用药物抑制治疗或手术切除肿瘤。PPNAD的最佳治疗方案是双侧肾上腺切除，也可以考虑使用酮康唑或米托坦等类固醇抑制剂［14］。皮肤或乳房的黏液瘤都是良性的，可以行手术切除但并非必要。怀疑恶性的甲状腺结节建议行细针穿刺活检，病理诊断为恶性的肿瘤，按照其组织学分型给予相应处理［16］。LCCSCT 的男性患儿可能出现男性乳房发育、骨骺过早融合或中枢性性早熟，可予外科手术治疗或应用芳香化酶抑制剂治疗［30］。PMS 病灶多位于神经根而难以行手术治疗，可转移至肺部、肝脏或大脑，发生转移后无有效治疗方法，患者多因相应脏器并发症而死亡［10］。

表1 CNC 诊断标准

表2 可能与CNC 相关的异常临床表现

5 随 访

患者确诊后需密切随访，至少每年一次。随访原则如下［10］：

（1）每年一次超声心动图检查。确诊心脏黏液瘤者每半年一次。

（2）常规皮肤科检查。

（3）青春期后进行生化检查（GH、PRL、IGF-1），必要时可以行库欣综合征的指标检查（如尿游离皮质醇等）。

（4）甲状腺查体，必要时行超声检查。

（5）影像学检查：肾上腺CT 扫描排查PPNAD，MRI 扫描排查垂体瘤，对大脑、脊柱、胸腹部、后腹膜、骨盆进行MRI 扫描排查砂粒体型黑色素性神经鞘瘤。

（6）男性患者每年行睾丸超声检查以排查LCCSCT。

（7）女性患者每年行经腹卵巢超声检查（留存基线检查数据）。

（8）青春期前的患儿：记录线性生长速度。

6 预 后

患者的自然寿命为50～55 岁，正规的随访和治疗可使患者接近正常寿命。最常见的死亡原因是心脏黏液瘤导致的栓塞、心脏术后心肌病、心律失常以及转移性PMS、胰腺癌及其他系统恶性肿瘤。

7 遗传学

70%以上的CNC 患者存在PRKAR1A 基因突变，而合并库欣综合征的PPNAD 患者超过80%存在该基因突变［9］。该基因位于17q24.2-24.3（称为CNC1 基因座），含11 个外显子，其中2-11 号外显子为编码蛋白，负责编码蛋白激酶A 调节亚基Ⅰα。已知的PRKAR1A 致病基因突变类型至少 有140 种（http：//prkar1a.nichd.nih.gov/hmdb/intro.html）。突变类型包括单碱基置换、小片段（＜15 bp）缺失/插入、完整开放阅读框的联合基因重组、大部分外显子（甚至是整个基因座）的大片段缺失。多数家族的基因突变类型都互不相同，见于3 个或以上家族（彼此无血缘关系）的基因突变只有3 种（c.82C＞T；c.491_492delTG；c.709-2_709-7 delATTTTT）。非PRKAR1A 基因突变的患者发病往往较迟［31］，经连锁分析后发现有些患者在位于2p16 基因座（称为CNC2 基因座）约10 MB 的染色体区域存在基因突变，同时在一些CNC 肿瘤中也发现了该区域的拷贝数变异。但究竟该基因突变是否与CNC 的发病相关还有待进一步验证。

近来有研究认为CNC 的临床表型亦与PRKACA（肾上腺肿瘤）及PRKACB 基因（色素沉着、黏液瘤、垂体腺瘤）缺陷有关，但具体表型与基因突变类型的对应关系有待进一步研究。有研究应用比较基因组杂交技术对35 例双侧肾上腺增生伴库欣综合征表现的患者进行分析，发现有5 例患者的19 号染色体存在PRKACA 基因拷贝数增加［32］。另有研究分析了1 例发育迟缓合并骨骼缺陷的CNC 患者，认为其发病原因是1 号染色体的PRKACB 基因座拷贝数增加［33］。

8 Carney 综合征的分子发病机制

蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）是环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信号的主要传递者和控制多种细胞功能的关键酶，是一个四聚体酶，包含2 个调节亚基和2 个催化亚基。PRKAR1A 基因负责编码其中表达程度最高的调节亚基。CNC 患者的遗传缺陷使腺苷酸活化酶被G 蛋白亚基激活而导致cAMP 合成增加，cAMP 与调节亚基结合并使之与催化亚基分离，使得调节亚基功能丧失而催化亚基活动度失控，游离的催化亚基使其下游因子（如cAMP 反应元件结合蛋白）磷酸化，最终引发相应组织的细胞增生及肿瘤形成［34］。

PRKAR1A 基因的常见突变类型（如无义替换、小片段插入/缺失、剪接位点变异等）均会引起移码突变和提前终止，导致产生的信使RNA（mRNA）截短或有其他缺陷，这种mRNA 理论上会被“无义介导的mRNA 降解监督机制（NMD）”所降解，因而并不能编码生成蛋白，导致PRKAR1A 基因单倍体剂量不足。PRKAR1A 基因的大片段缺失同样会引起PRKAR1A 基因单倍体剂量不足，使得其蛋白表达水平不会超过正常水平的一半［30］。PRKAR1A基因的终止密码子缺失会使其脱离NMD 机制的监督而编码出长蛋白，这类长蛋白会发生蜕变并最终导致PRKAR1A基因单倍体剂量不足而致病。NMD 机制失效的情况下（概率极低），PRKAR1A 基因的错义突变（框架内的小片段插入/缺失、剪接变异）就会编码出有缺陷的蛋白，此时不会出现PRKAR1A 基因的单倍体剂量不足，但编码出的蛋白功能异常（cAMP 响应异常或者不能与PKA 催化亚基有效结合）也会引发CNC。

目前已经建立小鼠模型来研究PRKAR1A 基因对于CNC 发病的作用机制。PRKAR1A 基因缺陷的小鼠在6 个月龄左右会发生非色素性神经鞘瘤和纤维骨性病变。之后约10%的小鼠会发生甲状腺肿瘤［35］。

存在PRKACA 和PRKACB 扩增的患者组织内PKA 活动度明显增加，因此有理论认为其发病机制在于游离的PKA 催化亚基的活性增强，但其分子机制有待体外试验或动物试验进一步验证。

9 遗传咨询

PRKAR1A 基因的致病性突变有助于CNC 的诊断。建议CNC 患者的亲属均接受基因检测。符合两条以上诊断标准的无家族史患者也建议行基因检测。常规测序阴性结果的患者，建议应用比较基因组杂交技术分析是否存在拷贝数变异，也可行大片段缺失检测。如果上述检测结果均为阴性，则可以对候选基因（PRKACA、PRKACB 及磷酸二酯酶基因）进行检测。