赵红梅，赵 晴，毕亮亮，肖 暖，吴 铿

（1.河北大学附属医院贵宾病房，河北保定 071000；2.广东医科大学，广东湛江 523000）

尽管经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗对大多数患者可有效地解除冠状动脉狭窄，但临床实践中发现患者PCI治疗成功完全血运重建，仍有相当部分存在不同程度的心肌缺血、心功能恶化、心律失常甚至死亡。其原因可能为PCI 治疗后冠状动脉仍存在微血管功能障碍，而血糖异常为微血管功能障碍的重要因素［1］。已有UKPDS、DECOD、DIS 等大规模临床研究证实餐后高血糖是心血管疾病发展的高危因素，降低餐后血糖可预防心血管并发症。本研究观察阿卡波糖对冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT）PCI 治疗后患者血糖、血脂、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、心肌灌注的作用，探讨阿卡波糖改善冠心病合并IGT患者心肌灌注的可能机制。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2017 年1 月至2018 年3 月河北大学附属医院收治的冠心病合并IGT，PCI 治疗完全血运重建，术后6 个月均复查冠状动脉造影（coronary arterial angiography，CAG）示无支架内血栓、再狭窄、新发病变的患者123 例为研究对象。入选流程：入选冠心病合并IGT（空腹血糖＜7.0 mmol/L和7.8 mmol/L≤口服葡萄糖耐量试验2 h 血糖＜11.1 mmol/L）入院行冠状动脉支架植入术患者共306 例，术后随诊6 个月，据随诊结果调整降压、降脂药物。依据患者体质量指数、活动量等计算出所需热量，严格控制饮食，运动指导并监测血糖。去除失访患者21 例；随访第6 个月血压、血脂仍不达标患者15 例；严重心血管事件（重度心力衰竭、急性心血管事件、死亡）9 例；随访6 个月内经饮食、运动干预后复查糖耐量试验正常患者18 例；术后6 个月复查CAG 存在支架内血栓及再狭窄患者2例，心肌灌注显像正常108例。术后6个月查心肌灌注显像存在心肌缺血患者共133 例，其中男86例、女37例，年龄（67±13）岁。去除试验过程中口服阿卡波糖治疗出现腹胀、腹痛、低血糖反应等药物副作用不耐受患者10例，共入组123例（如图1），采用随机分组：A 组为阿卡波糖低剂量组（50 mg/次，3 次/d）40 例、B 组为阿卡波糖高剂量组（100 mg/次，3 次/d）41 例、C 组为安慰剂组42 例，疗程3个月。本试验经本医院伦理委员会批准，试验前告知研究对象研究的性质、目的以及可能产生的不良反应，并填写知情同意书。

1.2 口服葡萄糖耐量试验

所有研究对象隔夜空腹8～10 h后，于次日测定血浆葡萄糖浓度。随后给予无水葡萄糖粉75 g，2 h后测定血浆葡萄糖浓度。糖耐量试验符合：空腹血糖＜7.0 mmol/L 和7.8 mmol/L≤口服葡萄糖耐量试验2 h 血糖＜11.1 mmol/L 的患者入选。

1.3 血脂谱测定

采用酶法测定总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）浓度。

1.4 冠状动脉造影

常规依次行右冠状动脉和左冠状动脉造影，多体位投照。造影设备为Phillips C-4000 双向球管心血管摄影机，配有数字成像系统、冠状动脉及左心室功能定量分析软件。

1.5 心肌灌注评价

根据2003 年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国核心脏病学会（ASNC）核素心肌显像临床应用指南［2］心肌灌注显像判断标准分为阳性和阴性（阳性标准：心肌断层显像在两个及两个以上断面出现相应节段放射减低或缺损，提示相应节段心肌血流灌注减低或缺损。阴性标准：心肌断层各断面放射性分布均匀，无稀疏或缺损区，提示心肌血流灌注均匀［3-4］）。心肌灌注显像（99Tcm-MIBI）核素半定量法图像分析由2 位有经验的核医学科医师，在不知道患者临床随诊情况下进行。采用20 节段半定量分析方法，0 分为放射性分布正常，1 分为放射性减低，2 分为放射性明显减低，3 分为放射性缺损。分别将20 节段的运动显像和静息显像的放射性分数相加，获得运动显像总积分（summed stress score，SSS）和静息显像总积分（summed rest score，SRS），并计算两者的差值分即心肌缺血分（summed difference score，SDS）（SDS=SSS-SRS）。如SSS=0，提示心肌显像完全正常；如SDS≥3，提示心肌为可逆性灌注缺损区；而SDS＜3、SRS＞1 提示心肌为固定性缺损区。疗效评定标准：由固定缺损变为可逆缺损或放射分布正常为有效，治疗后放射显像不变为无效。

1.6 实验室检查

取得患者同意后，干燥管抽取静脉血液4 mL，4℃2 000 r/min 离心10 min，分离血清，分装保存于-70℃冰箱待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定血清VEGF 浓度，试剂盒购于武汉博士德公司。

1.7 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行分析。正态分布计量资料以（）表示，两组均数间的比较采用t检验，多组均数间的比较采用两因素重复测量方差分析。计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者治疗前后血糖浓度比较

3 组患者基线血糖、血脂浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；给予阿卡波糖治疗后，试验组较对照组血糖浓度明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且B 组治疗2 个月餐后2 h 血糖浓度已达标，治疗效果优于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 3 组患者治疗前后血糖浓度比较 ［mmol/L，±s］

表1 3 组患者治疗前后血糖浓度比较 ［mmol/L，±s］

注：与C 组比较，*P＜0.05；与B 组比较，1）*P＜0.05

2.2 3 组患者治疗前后血脂浓度比较

3组患者治疗前、后血脂浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

2.3 3 组患者治疗前后心肌缺血程度比较

所有患者均在入组时及入组3 个月查心肌灌注现象。A 组治疗后3 例固定缺损变为可逆缺损，21例可逆缺损变为放射分布正常，有效率为60.0%；B 组治疗后2 例固定缺损变为可逆缺损，27 例可逆缺损变为放射分布正常，有效率为72.4%；C 组治疗后8 例可逆缺损变为放射分布正常，有效率为19.0%，详见表3。A、B组心肌灌注显像改善率高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05），且B组较A组改善率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。图2～3 示阿卡波糖治疗3个月后可逆缺损变为放射分布正常。

表2 3 组患者治疗前后血脂浓度比较 ［mmol/L，±s］

表2 3 组患者治疗前后血脂浓度比较 ［mmol/L，±s］

表3 3 组患者治疗前后心肌灌注显像情况 ［n（%）］

2.4 3 组患者治疗前后血清血管内皮生长因子浓度比较

3 组患者治疗前血清VEGF 浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；给予阿卡波糖治疗后A、B组血清VEGF 浓度较C 组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且B 组下降速度及程度优于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

3 讨论

目前，PCI 治疗已成为冠心病血运重建的重要治疗手段。但临床实践中发现PCI 治疗成功完全血运重建，仍有相当部分患者存在不同程度的心肌缺血、心功能恶化、心律失常甚至死亡。心外膜血管血流恢复正常后并不能保证微血管和心肌细胞水平足够的再灌注［5］。近年来，对于冠状动脉微血管功能、心肌水平灌注的研究逐渐深入，可通过99Tcm-MIBI 心肌核素显像、单光子发射型计算机断层显像（SPECT）、血管内超声、心脏磁共振等影像手段评估心肌灌注、心肌细胞功能状态［4，6-7］。

表4 3 组患者治疗前后血清VEGF 浓度比较 ［pg/mL，±s］

表4 3 组患者治疗前后血清VEGF 浓度比较 ［pg/mL，±s］

注：与C 组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与B 组比较，1）*P＜0.05

VEGF 是目前已知功能最强的作用于血管内皮细胞促有丝分裂的细胞因子，其诱导内皮细胞的增殖、迁移，增加黏附分子及细胞外基质的产生，在生理性和病理性动脉粥样硬化过程中发挥着重要作用。VEGF 与糖尿病微血管病变有关［8］，高血糖导致多元醇通路被激活、非酶糖基化终末产物产生，血管紧张素Ⅱ的刺激及缺血缺氧等均可上调视网膜毛细血管及肾小球上皮细胞VEGF的表达，并通过上述的一系列生物效应导致糖尿病微血管病变的发生。

阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，作用于大分子多糖的消化过程，可延缓肠腔内的双糖、低聚糖和多糖中葡萄糖的释放。因此，阿卡波糖可延迟和减弱餐后血糖与血浆胰岛素浓度的上升，改善餐后血管内皮功能［9］。近年来研究表明，阿卡波糖通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）通路，抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，且具有浓度依赖关系［10］。亦有研究证实，阿卡波糖可增加血浆中脂蛋白脂肪酶的浓度，从而延缓动脉粥样硬化的进展［11］。

本研究入选冠心病合并IGT 行PCI 治疗后的患者，去除失访、血压、血脂不达标、随访期出现严重心血管事件及阿卡波糖不能耐受的患者，共入选123 例。所有患者均按冠心病患者治疗指南口服双联抗栓、降脂、降压药物，术后6 个月复查CAG 无支架内血栓、再狭窄、新发病变，冠状动脉主干血管心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流Ⅲ级，99Tcm-MIBI 心肌核素显像存在固定或可逆缺损，说明心肌组织细胞水平灌注存在异常。通过血糖、血脂检测了解入组患者血液内环境情况；通过检测VEGF 间接反映入组患者微血管病变情况。研究在冠状动脉支架双抗、降压、降脂用药基础上加用阿卡波糖治疗12 周，结果显示阿卡波糖治疗组血糖、VEGF 浓度下降，且阿卡波糖高剂量组下降速度及程度优于阿卡波糖低剂量组。上述试验结果可间接说明阿卡波糖抑制VEGF 的表达，延缓糖尿病微血管病变的进展，改善血管内皮的功能。治疗12 周后阿卡波糖治疗组心肌灌注显像灌注缺损减轻，提示阿卡波糖可改善冠状动脉微循环。且VEGF 下降程度及心肌灌注改善程度与阿卡波糖剂量有关，高剂量组治疗效果更佳。

综上可知，阿卡波糖可有效改善冠心病合并IGT 行PCI 治疗后患者的心肌灌注，且高剂量组疗效更佳。