马春明 张锁才 史罗明 吴剑明 周根法 郑剑

恩替卡韦属2’-戍环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，抑制HBV聚合酶活性较阿德福韦、拉米夫定高。据报道，恩替卡韦可抑制HBV DNA多聚酶启动及正链合成与复制、自mRNA前基因组反转录负链，对初治者治12个月时无耐药，6年仅1.3%[1]。本研究观察慢性乙型肝炎患者采用阿德福韦酯+拉米夫定初始联合治疗后转换为恩替卡韦干预的疗效及耐药性，报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

2012年10月至2015年12月常州市第三人民医院收治的慢性乙型肝炎患者124例，获我院医学伦理委员会批准。纳入标准：(1)参照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]，慢性HBV感染；HBsAg阳性或阴性；(2)年龄>18岁；(3)均已接受阿德福韦酯+拉米夫定初始联合抗病毒治疗>12个月，无相关药物禁忌证；(4)获知情同意。排除标准：(1)伴失代偿性肝硬化临床表现，凝血酶原活动度<60%，血清总胆红素>35 μmol/l，白蛋白<35 g/L；(2)既往有腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病；(3)恶性肿瘤；(4)自身免疫性、药物性、酒精性肝病等所致肝功能异常者；(5)糖尿病、高血压；(6)伴甲、丙、丁、戊型肝炎及其他病毒感染；(7)伴严重心脑血管、内分泌、呼吸、血液、泌尿系统等原发疾病或精神病患；(8)妊娠期或哺乳期妇女。按照抽检随机对照法，将所有患者分为两组，各62例，两组临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

二、 方法

(一) 治疗方法 对照组仍按原方案治疗，予阿德福韦酯(江苏正大天晴药业)10 mg，1次/d；拉米夫定(苏州葛兰素史克制药)100 mg，1次/d[3]。观察组治疗方案替换为恩替卡韦干预，即口服恩替卡韦(中美上海施贵宝制药)0.5 mg，1次/d。两组均治疗3年。

(二) 检测方法 HBV血清标志物使用电化学发光法检测，试剂购自美国雅培公司；采用荧光定量PCR仪(ABI7000型，美国ABI公司)，行定量检测，治疗后HBV DNA阴性设定为<103 IU/mL，试剂购自杭州艾康生物技术有限公司；HBV耐药突变位点检测使用采用直接测序法，试剂购自上海基因科技股份有限公司。运用全自动分析仪(瑞士罗氏公司，COBAS 8000型)，以免疫比浊法测定尿β2-微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白；肾小球滤过率估计值按公式计算，即肾小球滤过率估计值=175×血肌酐1.234×年龄0.179(女性×0.79)，当肾小球滤过率低于50 mL·min-1·(1.73 m2)-1时，则判断为肾功能损害。相关指标正常参考范围：尿β2-微球蛋白为0～0.025 g/mol，尿视黄醇结合蛋白为0～0.025 g/mol。

三、 观察指标

所有患者均采用门诊复查方式随访3年，每隔3个月门诊复查一次，观察两组随访1、2、3年时病毒学应答及基因耐药率、血肌酐、肾小球滤过率、尿视黄醇结合蛋白、尿β2-微球蛋白变化。