郭晋敏，杨 楚，张 莉*，康长清，刘红艳

(1 中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院药剂科，山东 济南 250031，gjm90h@126.com；2 中国人民解放军联勤保障部队第九二一医院药剂科，湖南 长沙 410000)

利益冲突是指个人的利益与其职责之间的冲突，即存在可能过分影响个人履行其职责的经济或其他的利益[1]，其普遍存在于科学研究活动中[2]。药物及医疗器械临床试验作为一种验证新药/器械安全性和有效性的科学活动，研究经费来自于申办者，随着药物生产企业-学术研究机构-研究机构(产-学-研)深入合作的趋势，临床试验中的利益关系愈发复杂。利益冲突对临床试验的消极影响已经引起医药领域的关注[3-4]，如方案设计时劣化对照产品的选择、受试者招募时私自放宽筛选标准、试验实施时破坏随机/违背方案、数据收集时篡改数据等，严重背离了临床研究的科学精神，影响试验数据的真实性，损害受试者的权益。更为严重的是，试验数据的失真，致使疗效和安全性不可控的药物及医疗器械流入市场，将会严重威胁患者及公众的生命健康安全。

国家药物临床试验机构(以下简称“机构”)作为直接管理临床试验的部门，应识别、管理、减少或消除研究机构利益冲突，与各方共同承担利益冲突最小化或消除的责任[5]。但目前，机构对利益冲突的认识及管理意识仍处于发展阶段。2016年发布的《药物临床试验质量管理规范》(征求意见稿)[6]第二十九条：“研究者应主动声明和公开任何与临床试验相关的利益冲突情况。”虽然《药物临床试验机构管理规定》(征求意见稿)[7]未对研究人员的利益冲突问题进行说明，但《药物临床试验机构资格认定检查细则》(试行)中的检查细则机构部分A2.2：机构工作人员签署了利益冲突声明。药物临床试验质量管理规范(GCP)专家撰写的《药物临床试验机构的管理原则与要素》[5]中，利益冲突管理作为医疗机构管理中重要内容进行阐述，强调“应正确识别和管理任何与药物临床试验相关的利益冲突，使利益冲突的影响最小化或被消除” 。但在法规或专家综述等文件中尚未对利益冲突的界定、管理程序和审查的具体内容等作出明确规定，实际执行中缺乏指导性，容易流于形式。中国人民解放军联勤保障部队第九六○医院(以下称“我院”)在启动利益冲突管理后，工作主要集中于利益冲突的宣教，提高研究者对利益冲突的敏感性及识别能力，而信息收集工作却非常被动，甚至流于表格的形式，部分研究人员对上报利益冲突的态度很消极。为了提高研究人员对利益冲突上报的主动性，机构对研究人员上报利益冲突的意愿及行为进行调查，以期发掘制约研究人员主动性的影响因素，并针对性地采取措施防范。

本研究将运用计划行为理论[8-9]梳理研究人员报告利益冲突的路径，从意向、态度、知觉行为控制、主观规范、行为实施等方面剖析制约研究人员上报利益冲突的影响因素，为选择提高报告主动性的有效干预措施提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究内容及问卷设计

参考相关法律法规[1，6-7]和文献[10-13]，机构组织讨论及反复论证，构建包括报告意向、报告态度、知觉行为控制、主观规范、行为实施等五方面的量表条目池。按照是否有利于最终行为，题目分为正向题和反向题。采用Likert5级评分法[14]，选项有“非常同意、同意、说不准、不同意、很不同意”，其中，4个态度性测评条目的应答选项覆盖“非常不情愿-不情愿-说不准-乐意-很乐意”“不需要-可能不需要-说不准-可能需要-需求强烈”“毫无意义-无意义-说不准-有意义-很有意义”“有害的-可能有害-说不准-可能有益-有益的”。正向题分别赋值1-5分，反向题则反向积分5-1分，得分越高表示研究人员对参与临床试验越持有正性的态度与信念。

1.2 问卷调查的方法

我院曾承接申办方组织的药物及医疗器械临床试验的11个专业科室的研究人员均受邀参与问卷调查，其最终参与与否均符合自愿原则，即研究人员自主决策填写问卷，并对相关问卷信息进行反馈。参与调研的研究人员为专业科室研究团队成员，包括主要研究者、研究者和研究护士。在机构内部组织培训时，由专人在培训前发放调查问卷，并负责当场回收。从2018年1-9月进行调查，共发放问卷95份，回收有效问卷91份，有效回收率为95.79%。

1.3 观察指标

研究人员量表的平均总分：该平均值反映出群体态度，75分为中立态度(“说不准”3×25=75)，中立区间为62.50- 87.50。大于87.50分表示态度倾向于积极，小于62.50分则倾向于消极。

各调查要点的平均得分：各调查要点的平均得分=该要点的总得分/研究总人数。得分越高的要点说明研究人员所持态度等越正性，3分表示态度中立(区间2.5-3.5)，得分小于3分的要点提示研究人员态度消极，可能是影响研究人员主动上报的制约因素。

1.4 统计分析

本研究数据采用SAS 9.2分析，计量资料采用(均数±标准差)表示，计数资料用百分比描述。

2 结果

本研究问卷调查纳入11个专业科室的参研人员，发放95份问卷，91例均完成受访问卷信息。91人中，主要研究者8人(8.79%)，研究者49人(53.85%)，研究护士34人(37.36%)。

2.1 研究人员的总体态度

量表总分的频数分布呈偏态分布，可能与样本量不够大等原因有关。量表总分的平均分为60.18，低于中立态度区间的最低值62.50，即研究人员群体态度倾向于消极。

2.2 五要素的分析

利益冲突报告意向：研究人员总体主动上报意向不足(条目1.1)，52%意向倾向于消极，40%意向中立，仅8%的研究人员表示主动报告经济利益冲突的意向。强制要求上报时，总体意向集中于中立(条目1.2、1.3)。

利益冲突报告态度：研究人员总体报告态度消极(条目2.1)，比例达70%。对报告利益冲突的意义、价值及受益态度的平均得分均低于3(条目2.2-2.4)，总体态度仍倾向消极。

知觉行为控制：对报告利益冲突的益处，研究人员总体持中性意见(条目3.1-3.3)。而对上报利益冲突可能造成的负面影响(条目3.4-3.11)，如“经济利益被公开、泄密、中断、回收、审计、处分”“破坏与受试者的信任”“无法承接项目”“无法预计的影响”及“后续审查配合”等，研究人员呈现负性“恐慌”状态，得分基本上都低于2，该部分体现研究人员实际的顾虑，是制约利益冲突报告的关键因素，其中“时间因素”研究人员总体持中性态度。

主观规范：对“医院/科室强制要求任务”(条目4.1)，研究人员态度总体偏向于积极，有利于利益冲突报告的完成。研究人员在报告中易受“群体研究人员消极态度影响”(条目4.2)，该环境因素可能是制约研究人员主动上报利益冲突的关键因素之一。

行为实施：条目5.2-5.4得分均低于2.5分，说明利益冲突报告范畴、报告流程和途径，以及审查办法和结果处理办法不明确，仍可能制约上报利益冲突的参与实施。其中条目研究人员总体持中性态度(见表1)。

表1 研究人员报告利益冲突的意向、态度等五要素分析

续表

2.3 不同类别研究人员的上报意向性态度分析

本次调研的研究人员分为3类：主要研究者、研究者和研究护士。根据其平均量表总分，主要研究者上报利益冲突的群体态度比较中立(72.70±6.25)，而研究者和研究护士的群体态度倾向于消极(58.83±13.05、57.00±10.09)。

进一步对三者的五要素进行分析(见表2)。报告意向及态度：主要研究者得分均显著高于其他人员。知觉行为控制因素：对报告利益冲突的益处(条目3.1-3.3)，主要研究者更加认可，态度积极，但其他人员态度总体持中性意见；而对上报利益冲突可能造成的负面影响(条目3.4-3.11)，3类人员总体态度倾向一致，偏消极，除“经济利益被审计”和“时间因素”两项主要研究者(态度中立)和其他人员(态度消极)态度有所差别。主观规范：各类人员态度无差别。行为实施： 3类人员针对各要素的态度基本一致，除“报告利益范畴”和“报告流程”外，主要研究者的要素平均得分均高于其他人员。

表2 不同类别人员报告利益冲突的意向、态度等五要素分析

续表

3 讨论

临床试验中研究人员因对经济利益的过分追逐而违背研究道德的现象屡见不鲜，经济利益冲突带来的消极影响逐步暴露，如果未能及时管控，将会为申办者操纵研究人员以控制试验结果，留下巨大隐患。利益冲突本身具有隐蔽的特点，其上报目前仍完全依靠研究人员自身的态度和行为，且机构作为管理部门，权责有限，在利益冲突的管理中常常心有余而力不足，无法实现主动收集。因此机构只能从提高研究人员主动上报率入手，寻找切入点，强化利益冲突的管理。本文通过对研究人员上报意愿及行为进行调研，以期探索关键的制约因素，解决利益冲突管理中的难点。

3.1 研究人员对主动上报利益冲突的态度与意向，表现消极

通过调研数据对上报的影响因素进行分析：

对利益冲突的危害认识不到位。研究人员仍普遍认为上报利益冲突是无意义(59%负性意见)、无价值(49%)、甚至有害的(36%)，可见研究人员对利益冲突认识还不到位，这也反映研究人员在临床试验中的风险意识不强，自我防护能力弱。

临床试验劳务报酬不到位。按照试验合同及机构经费管理制度，研究人员承担临床试验任务可获得相应的劳务报酬，但实际执行中劳务费发放流程繁琐、不及时，无法保障研究人员的经济收入。

现行的《利益冲突管理办法》可操作性较弱。从国家法规角度对利益冲突的监管力度基本空白，对利益冲突行为的法律界定、监管主体、监管方式及法律责任等均缺失明确规定，因此机构内部参考法规制定的文件同样难以指导正常工作的开展。从法规到我院制度文件，政策制度的模糊使部分研究人员上报意愿及行为均模棱两可，最终上报事宜流于形式。

公开披露。在控制利益冲突的政策中，公开披露是一种重要措施[10]。利益冲突应被认定为试验风险之一，列入审查范围。申办者、合同研究组织及研究人员均应上报可能的利益冲突问题，报告对象包括伦理委员会、利益冲突管理委员会(如有)、药监部门。但目前药监部门强制要求的缺失，导致对临床试验各方的上报约束力均骤降。利益冲突管理也是行业内机构管理普遍存在的薄弱环节甚至是管理盲点。

研究人员隐私的保护措施缺失。隐私泄露是研究人员最大的顾虑之一，机构是临床试验的主管部门，但利益冲突的管理并非专长，保密及审查能力均受到研究人员质疑，资料经手人员、审查人员及审查流程并不公开透明，研究人员存在顾虑也是必然的。

环境态度。科室或医院对上报利益冲突的重视可促进研究人员的规范报告；研究人员群体上报态度不积极，直接影响个人的报告意愿。

人员类别。研究者和研究护士对上报利益冲突的态度更偏消极，对其识别和防范能力均比较薄弱。

3.2 干预措施

医院层面：从医疗机构层面明确利益冲突管理的部门和职责。机构将与院内科训科、伦理委员会、纪律委员会沟通申报，组建临床研究利益冲突委员会，对临床研究中出现的利益冲突进行针对性的组织和管理。同时，组织专家反复论证及审阅，制定《临床研究利益冲突管理办法》，作为院内对利益冲突审核、监督管理及冲突应对的指导文件，严格规范利益冲突的定义、发生利益冲突的审查办法、违反利益冲突的处理办法等，保证文件具有可操作性。另外，多科室合作优化现行的临床试验劳务报酬结算流程，保障研究人员收入水平。

机构层面：首先，机构修订制度文件，将利益冲突管理列入临床试验管理流程的必须环节。利益冲突报告作为机构立项及结题的必要文件，在项目全流程中强制性贯穿管理。同时优化利益冲突报告的模板，列举常见的经济利益(礼物、股票、顾问咨询费、个人及家属的高级管理职位、受试者寻找费等)等，供报告人员勾选。其次，机构将全面展开《临床研究利益冲突管理办法》的宣教，提高研究人员对利益冲突的认识，促使研究人员自觉主动地预防、回避、上报利益冲突事件。尤其是结合典型事例，强化研究人员对利益冲突危害性的认识。药物临床试验数据的失真，无法保证新药的疗效和安全性，不仅扰乱了正常的医药市场秩序，更严重威胁受试者及公众的生命健康安全。最后，在利益冲突的管理过程中，机构强调保密(对经济利益相关材料的保密管理)，专一用途(仅用于临床试验利益冲突审核)，处理措施公开(回避、限制、公开等)。

科室层面：专业科室应重塑良好的科研诚信及职业道德观念氛围。首先，围绕不同的主题(利益冲突的危害性、常见表现形式、处理及防范措施等)，展开对利益冲突政策的解析培训，使研究人员能够正确识别临床试验中存在的经济利益，保持对利益冲突的敏感性，并积极防范其发生，从自觉角度保持临床试验的真实性和客观性。其次，强化对研究人员的职业道德、业务素质的培训，做到始终将受试者权益摆在首位，不被制药企业的利益诱惑所牵制，严格遵循GCP。

项目层面：利益冲突报告贯穿落实在项目管理全流程中，利益冲突承诺书将作为项目文件归档备案。如在临床试验立项和结题时，申办者和研究人员必须提供利益冲突承诺书，要求充分报告有可能影响到研究的经济利益；在年度进展报告中，要求就利益冲突的变化情况及时更新报告。

伦理委员会层面：对利益冲突的管理也是伦理委员会的重要职责之一。因此，在药物及医疗器械临床试验管理中，充分实现与伦理委员会的协作，依托伦理委员会全面提升对临床试验利益冲突的审核及处理能力。首先，就利益冲突的收集工作，机构与伦理委员会实现联动，资源共享，包括对临床试验中授权的每个人进行单独的利益冲突信息采集工作，签署“利益冲突声明”。并进行信息交叉比对，信息不一致者列入重点二次采集对象，由较高年资的伦理秘书或机构秘书执行。利益冲突的收集时间点分为试验前、年度进展及试验结束，机构与伦理委员会对利益冲突声明实现共享互认，在收到利益冲突报告时，机构将与伦理委员会组成信息采集小组，共同完成对利益冲突的采集与核实工作。如伦理委员会项目初审时要求申办者调查可能存在的经济利益，并提交签章的利益冲突声明，并承诺试验经费一律明示入账，不得私下提供给研究者酬劳及其他费用，该文件作为申办者需提交的会审材料之一。同时，年度进展和项目结束会审时要求，对项目开展过程中的利益冲突变更情况进行汇总报告。

4 小结

计划行为理论是很好的理论框架，基于该理论笔者找出了影响研究人员上报利益冲突的制约因素，机构有针对性地进行干预，以期促进利益冲突管理工作的规范化进行。但本研究存在一定的局限性：纳入研究的研究人员均为同一单位，外推性偏低；对社会期望的反应偏差因素，不能完全排除。

目前，利益冲突管理仍是医疗机构管理的短板，如何遏制利益冲突给临床试验带来的不良影响，保证上市新药的安全、有效，是所有管理机构在管理工作中亟待解决的问题。我院机构尝试利用计划行为理论应用于临床试验利益冲突的管理，以期推动利益冲突的防范，逐步实现利益冲突的规范化管理，保证临床试验的客观性和真实性。本文为药物及医疗器械临床试验研究人员主动报告利益冲突的意向、行为预测及干预措施提供了一定的参考依据。