张诚 钟平 汪国胜 鲍雪傲

帕金森病是一种慢性神经系统疾病，发病人群多为中老年人，早期症状为患者出现运动障碍、认知功能障碍以及运动迟缓等情况，帕金森病发展较为缓慢，不能引起患者及其家属的重视，所以影响了及时治疗，严重影响了患者的生命安全及生活质量[1，2]。苯海索是一种临床上常用的抗胆碱的药物，对帕金森所易引发的运动障碍问题具有明显的改善作用，可以在一定程度上减轻患者的生理疼痛，但是容易引发某些不良反应[3]。普拉克索是一种非麦角类多巴胺受体氨噻唑类衍生物，能够对帕金森患者的运动症状具有改善作用同时还能对神经功能起到保护作用[4]。本文通过研究普拉克索与苯海索联合使用治疗帕金森，观察普拉克索联合苯海索对患者的认知功能以及生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月至2018年12月在我院就诊的帕金森患者50例，其中男34例，女16例；年龄59～71岁，平均年龄(62.3±3.4)岁；按照数字随机法分为单药治疗组与联合治疗组，每组25例。其中单药治疗组男18例，女7例；平均年龄(63.4±3.3)岁；联合治疗组男16例，女9例；平均年龄(64.1±3.0)岁；2组患者年龄、性别比等一般病历资料比较，差异均无统计学意义(P>0．05)。

1.2 排除标准 患有严重精神障碍以及阅读能力障碍、语言功能障碍的患者；患有肝肾功能障碍的患者；严重心肺功能障碍患者。所有患者及家属对本次研究已知情，并签署知情通知书。

1.3 治疗方法 对单药治疗组患者口服盐酸苯海索(常州康普药业有限公司)，3次/d，1 mg/次，之后每4天增加2 mg，最终剂量不超过10 mg/d。对联合治疗组患者在单药治疗组的基础上加用普拉克索(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)，0.375 mg/d，每5天增加0.125 mg，直至增加到患者可耐受的最大剂量。2组均单个治疗疗程为1周，共治疗4个疗程。

1.4 疗效判断标准 将效果分为显效、有效和无效3个标准。显效：治疗后临床症状及体征显著改善。有效：治疗后临床症状及体征有明显好转。无效：临床症状及体征无明显变化。总有效率=显效率+有效率。

1.5 认知功能评价 对患者在治疗前以及治疗后3个月采用简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)以及蒙特利尔认知评定量表(montreal cgnitive assessment，MOCA)进行认知功能的评价[5,6]。MMSE量表与MOCA量表包括7个方面的内容，MMSE量表中有语言、时间、地点向力、延迟记忆、视觉空间、注意力以及计算力、即刻记忆。MMSE量表共30道题，每题1分，<27分为认知功能障碍。MOCA量表其中有执行能力/视觉空间、语言能力、抽象能力、记忆力、注意力、命名、定向力。总分30分，<26分则为认知功能障碍。

1.6 神经功能缺损统计比较 采用美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)分别对2组患者治疗前和治疗后的神经功能缺损评分进行统计对比[7]。满分42分，分数越高说明神经功能缺损越严重。

1.7 生活质量评分 采用健康状况调查简表(SF-36)对2组患者治疗结束后3个月的生活质量进行评价统计[8]。主要包括生理机能、生理职能、躯体疼痛、社会功能、一般健康状况、精力、情感职能以及精神健康等8个项目，总分为100分，患者得分越高则说明生活质量越高。

1.8 临床症状改善时间统计 2组患者治疗期间，观察患者静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势步态障碍等临床症状的改善时间，并记录统计。

1.9 酶联免疫吸附试验法检测脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、胱抑素C(Cystatin C,CysC)和人S100B蛋白(S-100B)水平 取2组患者治疗前和治疗后清晨空腹静脉血5 ml，放置在干净的EP管中，经过冷凝处理后，用离心机以 2 500 r/min的转速分离，取上层血清保存至-50℃的冰箱中。采用酶联免疫吸附试验法对BDNF、CysC和S-100B水平进行检测，采用50 mmol/L碳酸盐包被缓冲液将抗原进行溶解，浓度为10～20 μg/ml，在96孔酶标板中加入100 μl/孔，4℃过夜保存。第2天舍弃包被液，采用PBST洗涤3次，没孔中加入1%的150 μl BSA，在37℃环境中封闭1 h。之后采用PBST洗涤3次，在每孔中加入100 μl不同倍比稀释度的血清，加入对照样品，37℃孵育2 h。采用PBST洗涤5次，加入100 μl,稀释后的HRP标记的二抗，37℃孵育1 h。PBST洗涤5次，之后，使用显色剂显色20 min后，在酶标仪上读取A405吸收值，从而测定BDNF、CysC和S-100B水平。

1.10 不良反应 部分患者在治疗后均出现不同程度的口干、头晕、嗜睡等症状，对2组患者治疗后出现的不良反应发生的情况进行统计，并计算其不良反应发生率，进行组间比较。

2 结果

2.1 单药治疗组与联合治疗组患者治疗后疗效比较 联合治疗组患者治疗后总有效率为96.0%，显著高于单药治疗组患者治疗后的总有效率(72.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗后疗效比较 n=25，例(%)

2.2 单药治疗组与联合治疗组患者治疗前后认知功能变化 2组患者治疗前MMSE评分与MOCA评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，单药治疗组患者MMSE与MOCA评分下降，而联合治疗组患者MMSE与MOCA评分上升，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后MMSE与MOCA评分比较 n=25，分，

2.3 单药治疗组与联合治疗组患者治疗前后神经功能缺损的变化 2组患者治疗前NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后NIHSS评分显著低于治疗前，且治疗后联合治疗组患者NIHSS评分明显低于单药治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后NIHSS评分变化 n=25，分，

2.4 单药治疗组与联合治疗组患者治疗前后生活质量比较 2组患者治疗后生活质量评分均显著高于治疗前，且联合治疗组患者治疗后生活质量评分显著高于单药治疗组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后生活质量比较 n=25，分，

2.5 2组患者临床症状改善时间比较 联合治疗组患者静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势步态障碍等临床症状的改善时间显著短于单药治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

组别静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态障碍单药治疗组6.72±2.148.63±2.288.32±2.4514.56±2.66联合治疗组4.85±1.236.21±2.105.68±1.559.78±1.47t值3.793.904.557.86P值<0.05<0.05<0.05<0.05

2.6 2组患者治疗前后血清相关蛋白水平比较 2组患者治疗后BDNF水平比治疗前明显升高，CysC和S-100B水平明显降低，且联合治疗组治疗后BDNF水平明显高于单药治疗组，CysC和S-100B水平明显低于单药治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

2.7 单药治疗组与联合治疗组患者治疗后不良反应情况比较 联合治疗组患者治疗后不良反应发生率为4.00%，远低于单药治疗组患者的28.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

组别BDNF(mg/L)治疗前治疗后t值P值CysC(ng/ml)治疗前治疗后t值P值S-100B(ng/L)治疗前治疗后t值P值单药治疗组10.15±1.1211.92±1.365.03<0.051.16±0.131.05±0.103.35<0.0581.43±6.5875.52±6.243.26<0.05联合治疗组10.17±1.1013.95±1.3810.85<0.051.17±0.140.83±0.0910.21<0.0581.52±6.4970.23±6.086.35<0.05t值0.065.340.268.170.052.98P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

表7 2组患者治疗后不良反应情况比较 n=25，例(%)

3 讨论

帕金森是一种由于感染、脑血管病、脑外伤等引起的神经系统性疾病，通常会伴有认知功能障碍以及运动障碍，病情蔓延的速度较为缓慢，病情发展速度也较慢，患者多以运动缓慢、静止性震颤和走路姿态异常为主要表现特征，并且随着疾病的发展，精神方面的症状，如自主神经症状也几乎都会出现在所有帕金森患者身上[9,10]。通过本文选取的研究对象可以看出，帕金森的主要发病人群为中老年人[11]。中老年人抵抗力差易遭受感染或是由于脑血管疾病而引发出帕金森，如何在治疗帕金森的同时提高患者的生活质量以及认知功能也成为了当前医学界亟待解决的问题。

由于目前对帕金森的发病机制不明确，对于帕金森的治疗最行之有效的办法仍然是使用多巴胺替代疗法进行治疗[12]。苯海索是一种能够平衡帕金森患者乙酰胆碱和多巴胺的抗胆碱药物，可以选择性地阻断纹状体内神经通路，针对性的促进患者脑部中枢乙酰胆碱和多巴胺的恢复，从而改善帕金森患者的运动障碍以及多种不适症状，最终达到抗震颤的作用[13，14]。因此无论是原发性帕金森疾病还是帕金森综合征，苯海索都可以抑制震颤，缓解患者的临床症状，减轻患者的痛苦[15]。但是临床上使用发现苯海索具有一定的不良反应，长期服用或是大剂量的服用苯海索会产生记忆力减退会出现幻觉等一系列的不良反应[16]。本文对帕金森患者采用苯海索进行治疗后，发现帕金森患者的认知功能并没有得到了改善，反而有降低趋势，说明苯海索在治疗帕金森的过程中产生了较多的不良反应，影响了患者的认知功能。为了减少苯海索所产生的毒副作用，本研究又在使用苯海索的基础上联合使用普拉克索对帕金森患者进行治疗，并观察其治疗效果。

普拉克索是一种完全多巴胺的受体激动剂，可以对多巴胺D2受体亚家族选择性的起作用，对多巴胺受体家族中D3受体也具有亲和性，且明显高于D2和D4[17]。普拉克索与多巴胺受体进行结合时，不但可以改善帕金森的临床症状，同时还可保护黑质神经细胞与多巴胺细胞不被损伤[18]。普拉克索可以对黑质纹状体系统内的突触后膜受体产生直接刺激作用，并且不会增加脑内的多巴胺浓度，因此对于早期的帕金森患者来说，普拉克索可以作为单项用药[19]。有研究表明，普拉克索可以减少帕金森药物造成的不良症状，同时对不同时期帕金森患者的震颤状况都会有所减轻，纠正患者的临床症状同时提高患者的认知功能[20]。本文研究患者在使用苯海索和普拉克索联合治疗后，认知功能改善程度要明显优于单独使用苯海索治疗的患者，说明普拉克索既能够在帕金森患者早期作为一种单独服用的有效药物，又能够与其他药物联合，两种药物作用相互协同，使治疗效果提升。BDNF能够在损伤神经元的修复过程中发挥重要作用，BDNF水平的上升代表帕金森患者的认知功能得到改善。CySC和S-100B广泛调控胶质细胞间和神经元的相关作用性，参与了多种神经系统相关疾病的发生，而且对神经系统的发育和修复过程起到重要的作用。本文研究显示，帕金森患者在联合治疗后BDNF、CySC和S-100B水平均明显改善，说明苯海索联合普拉克索能够补充患者体内的多巴胺，提供肽类激素、辅酶前体以及神经递质，促进大脑内蛋白质的合成，帮助患者修复神经元，从根本上抑制帕金森疾病的进展。而且在使用了普拉克索进行治疗之后，帕金森患者出现不良反应的发生率更低，说明普拉克索能够对苯海索治疗帕金森造成的不良反应起到一定的抑制效果，减少治疗期间出现的不良反应，提高患者疗效，使患者恢复更快。

综上所述，普拉克索联合苯海索能够对帕金森患者进行有效治疗，显著改善患者的认知功能和神经功能，提高患者的生活质量，且不良反应率较低，具有较高的安全性。