曹参，李靖，成水芹，韩丽君，黄敏

（东部战区总医院 1.药品科，2 肾脏科，江苏 南京210002）

糖尿病肾病是一种微血管病变导致的肾小球硬化症，是糖尿病常见的并发症之一，我国糖尿病患者中20%～40%合并糖尿病肾病[1]。糖尿病肾病的发病机制尚不明确，目前认为可能与肾脏微血管病变、血液流变学异常和炎症反应共同作用有关[2]。病理状态下，伴随病情进展，炎症因子的大量释放促使巨噬细胞浸润，导致肾小球基底膜增厚、纤维细胞增生等肾纤维化表现，血清中基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinases, MMP-9）、层黏蛋白（Laminin, LN）、透明质酸（hyaluronic acid, HA）、Ⅲ型前胶原（procollagen type Ⅲ, PC Ⅲ）和Ⅳ型胶原（collagen type Ⅳ, ⅣC）水平升高，使肾小球基底膜持续增厚，肾小 球硬化，肾功能损伤，导致病情进一步恶化加重[3]。有效的降糖治疗和血压控制可延缓糖尿病肾病的发生和进展，目前临床首选血管紧张素转化酶抑制剂 （angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）类或血管 紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ recepto blockers, ARB）类药物联合降糖药物治疗[4]。盐酸西格列汀是一种二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制剂类降糖药物。有研究显示，DPP-4 抑制剂除有降糖作用之外，还可对肾脏起到保护作用，延缓糖尿病肾病进展[5]。故本研究采用磷酸西格列汀联合氯沙坦钾治疗糖尿病肾病患者，观察临床疗效，并探讨其对糖尿病肾病患者肾功能、血清炎症因子、纤维化指标及血管内皮相关因子水平的影响，为该病的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月—2017年6月东部战区总医院确诊为糖尿病肾病的患者80 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组40 例。纳入标准:①符合美国糖尿病协会2014年的推荐糖尿病诊断标准[7]； ②符合丹麦学者MOGENSEN[6]的DN 诊断分期标准，属于糖尿病肾病分期Ⅲ期：尿微量白蛋白30～300 mg/d，尿常规蛋白定性为阴性；③年龄30～70 岁；④7.0＜糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）（%）≤ 8.5。排除标准：①原发肾脏疾病引起的肾功能不全者；②合并有糖尿病急性并发症者；③有心、肝、脑等脏器有严重器质性病变者；④孕妇及哺乳期妇女。研究经本院医学伦理委员会批准，患者自愿参加本研究并签署知情同意书。观察组：男性25 例，女性15 例；平均年龄（59.34±5.31）岁；病程（8.72±3.86）年； 体重指数（BMI）（25.84±2.01）kg/m2；腰臀比（0.94± 0.21）；收缩压（123.22±15.22）mmHg，舒张压（72.46± 14.91）mmHg。对照组：男性26 例，女性14 例；平均年龄（60.73±4.02）岁；病程（9.53±3.01）年；BMI（26.29± 2.11）kg/m2；腰臀比（0.94±0.18）；收缩压（121.39± 14.92）mmHg，舒张压（71.23±14.24）mmHg。两组患者术前基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

两组患者均予饮食控制（每日蛋白质输入量0.6～ 0.8 g/kg）、适量运动、控制血压、血脂、自我监测血糖等。且所有患者予氯沙坦钾50 mg/d，1 次/d，二甲 双胍缓释片0.5 g/d，3 次/d，4 周后观察组在此基础上加用磷酸西格列汀（杭州默沙东制药有限公司）10 mg/d，1 次/d。观察治疗前与治疗12 周后两组患者各项指标变化情况。

1.3 评价指标

1.3.1 血糖指标 在治疗前及治疗12 周后，分别取空腹静脉血5 ml 检测两组患者空腹血糖（FPG）、HbA1c，从进食开始计时2 h 后抽取静脉血5 ml 检测餐后2 h 血糖（2 h PG）。

1.3.2 肾功能指标 在治疗前及治疗12 周后，分别抽取空腹静脉血5 ml，分离血清后采用放射性免疫法检测两组患者的微量白蛋白尿（mAlb）、尿蛋白肌酐比值、血清胱抑素C 水平。

1.3.3 炎症因子指标 在治疗前及治疗12 周，分别抽取静脉血5 ml，注入肝素钠的试管中并充分摇匀，于室温放置1 h 后经3 000 r/min 离心分离血清，置于-80℃冰箱冷冻保存待测，采用双抗体夹心-ELISA法定量测定两组患者血清C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平。

1.3.4 纤维化指标 在治疗前及治疗12 周后，分别抽取空腹静脉血5 ml，分离血清后采用放射性免疫法检测两组患者的MMP-9、LN、HA、PC Ⅲ及ⅣC 水平。

1.3.5 血管内皮因子指标 在治疗前及治疗12周后，分别抽取静脉血5 ml，注入肝素钠的试管中并充分摇匀，于室温放置1 h 后经3 000 r/min 离心分离血清，置于-80℃冰箱冷冻待测，采用双抗体夹心ELISA 法定量检测血清内皮素（Endothelin, ET）、一氧化氮NO水平。

1.3.6 不良反应 记录两组有无腹痛腹泻、恶心呕吐、头晕头痛等不良反应。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较用两独立样本t检验，治疗前后比较用配对t检验，计数资料以率（%）表示，用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖指标比较

治疗前两组患者血糖水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者血糖水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），FPG、2 h PG 及HbA1c 降低，且观察组低于对照组。见表1。

2.2 肾功能指标比较

治疗前两组患者肾功能相关指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者肾功能相关指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），mAlb、尿蛋白肌酐比值及血清胱抑素C 水平降低，且观察组低于对照组。见表2。

2.3 炎症因子指标比较

治疗前两组患者炎症相关因子比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者炎症因子相关指标差异有统计学意义（P＜0.05），TNF-α、IL-6 及CRP 浓度降低，且观察组低于对照组。见表3。

2.4 纤维化指标比较

治疗前两组患者各项纤维化相关指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者纤维化相关指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），血清MMP-9、LN、HA、PC Ⅲ及ⅣC 水平降低，且观察组低于对照组。见表4。

表1 两组患者治疗前后血糖水平比较 （n =40，±s）

表1 两组患者治疗前后血糖水平比较 （n =40，±s）

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2.5 血管内皮因子指标比较

治疗前两组患者血管内皮相关指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者血管内皮相关指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组治疗后ET 水平较治疗前降低，且低于对照组，NO 水平治疗后较治疗前升高，且高于对照组。见表5。

2.6 不良反应比较

两组患者存在恶心呕吐等消化系统不良反应，观察组7 例，发生率17.50%，对照组8 例，发生率为20.00%，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.082，P= 0.770）。

表2 两组患者治疗前后肾功能指标的变化 （n =40，±s）

表2 两组患者治疗前后肾功能指标的变化 （n =40，±s）

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表3 两组患者治疗前后炎症因子相关指标比较 （n =40，ng/L，±s）

表3 两组患者治疗前后炎症因子相关指标比较 （n =40，ng/L，±s）

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表4 两组患者治疗前后血清纤维化相关指标比较 （n =40，ng/L，±s）

表4 两组患者治疗前后血清纤维化相关指标比较 （n =40，ng/L，±s）

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表5 两组患者治疗前后血管内皮因子相关指标比较 （n =40，±s）

表5 两组患者治疗前后血管内皮因子相关指标比较 （n =40，±s）

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3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的微血管病变之一，肾微血管病变导致肾小球硬化，从而导致肾功能损伤。目前认为糖尿病肾病的发病机制可能与肾脏微血管病变。糖尿病肾病的发病机制尚不明确，目前认为可能与肾脏微血管病变、血液流变学异常、炎症反应等因素有关，各因素间相互影响、共同作用，导致糖尿病肾病的形成和发展。

本研究对照组采用氯沙坦钾治疗，氯沙坦是一种ARB，具有改善肾血流动力学的作用，可延缓慢性肾功能不全的进展过程，特别对糖尿病肾病的恶化有逆转作用。胡圆圆等[8]学者研究发现，西格列汀作为一种DPP-4 抑制剂类降糖药物，单用或联合其他降糖药物使用都可起到肾脏保护作用，延缓糖尿病肾病进展。本研究观察组采用西格列汀联合氯沙坦治疗，结果显示，治疗后两组FPG、2 h PG 和HbA1c 均降低，观察组患者血糖控制情况优于对照组，说明西格列汀降糖效果较好。西格列汀可减少体内GLP-1 的分解，使内源性GLP-1 水平升高，作用于胰岛B 细胞，促进胰岛素分泌，从而使血糖降低[9]。有研究显示，西格列汀降糖效果较好，不仅能够有效地改善2 型胰岛β 细胞功能和胰岛素抵抗，还可以有效地减少低血糖的发生[10]。

治疗后两组mAlb、尿蛋白肌酐比值和血清胱抑素C 水平均降低，对照组低于观察组，说明西格列汀不仅具有降糖作用，且起到一定的肾脏保护作用，其肾脏保护机制可能与抗炎、抗纤维化和血管内皮保护作用有关。丁薇等[11]学者研究发现，IL-6 和CRP 的异常释放与慢性肾衰竭的炎症反应密切相关。病理状态下，肾脏固有细胞释放TNF-α、IL-6、CRP 等多种炎症因子，引起炎症反应，导致血管内皮损伤，NO 合成酶活性下降，减低NO 的血管平滑肌松弛作用；损伤的内皮细胞合成并释放大量ET，ET 和NO 共同维系血管舒缩功能，两者一旦失衡，如出现NO 减少、ET 增加，则会使血管处于持续收缩状态，进而导致肾血流动力学紊乱，参与和促进糖尿病肾病的形成和发展[12]。本研究结果显示，治疗后两组ET、TNF-α、IL-6 和CRP 水平均降低，观察组低于对照组；两组NO 水平治疗后较治疗前升高，且观察组高于对照组，说明西格列汀可抑制炎症反应，并对血管内皮起到保护作用。DPP-4 抑制剂可抑制单核细胞的激活和趋化，从而抑制TNF-α、IL-6、CRP 等多种炎症因子释放，降低炎症反应；还可调节微血管内皮细胞的生长，通过对炎症反应的抑制，减轻血管内皮损伤，使NO 分泌增加，同时抑制ET 合成，平衡机体内NO 和ET 水平，使血管紧张性降低，诱导血管扩张。

肾纤维化是糖尿病肾病的主要病理表现，上述炎症因子大量释放可促使巨噬细胞浸润，导致纤维细胞增生，肾小球基底膜增厚。此时血清中MMP-9 水平升高，刘翔等[13]研究发现，糖尿病肾病患者血浆及尿液中MMP-9 水平较正常人群升高。肾纤维化发生后，LN 等间质成分持续增加，肾小球对HA 的滤过性降低，故血清中LA、HA 水平升高。肾纤维化发生后，肾小管上皮细胞对Ⅲ型胶原的前体的转化能力下降，导致PC Ⅲ水平升高。ⅣC则作为基底膜网状结构的重要组成部分，肾微血管损伤后大量积聚于细胞外基质，故血清ⅣC水平也随之上升[14]。本研究结果显示，治疗后两组血清MMP-9、LN、HA、PC Ⅲ和ⅣC 水平均降低，且观察组低于对照组，说明西格列汀可有效改善糖尿病肾病患者肾纤维化指标，减慢肾纤维化进展。该作用与西格列汀能够抑制炎症因子释放，从而减少巨噬细胞浸润有关。巨噬细胞浸润减少可抑制纤维细胞增生，降低血清中纤维化指标，从而减慢肾纤维化进展。何素梅等[15]研究发现，西格列汀主要通过抑制TGF-β/Smad3 的通路，并上调纤维化抑制性蛋白Smad7 的表达作用改善2 型糖尿病大鼠的肝纤维化。本研究结果与其相符。

本研究结果显示，观察组不良反应发生率低于对照组，但是差异无统计学意义，说明联合用药未增加患者胃肠道不良反应的发生，安全性较好。程蕊等[16]研究得出类似结论，西格列汀联合二甲双胍可以降低胃肠道反应。但本研究样本量较小，随访时间较短，结论需进一步经大样本和长时间临床研究检验。

综上所述，磷酸西格列汀联合氯沙坦钾治疗糖尿病可抑制机体炎症状态，减缓纤维化发展，改善血管内皮舒缩功能，对肾功能起到保护作用。