他达拉非的合成工艺改进

2020-03-10李新志孔祥雨刘文涛于治见崔新强

食品与药品 2020年1期

杨利，李新志，孔祥雨，张彬，刘文涛，于治见，崔新强

（山东省药学科学院，山东济南 250104）

他达拉非（tadalafil）是一种磷酸二酯酶Ⅴ型（PDE 5）抑制剂，由利利艾科斯（ICOS）和礼来（Eli Lilly）共同开发，于2002年11月获得欧盟批准，2003年2月在英国、德国、瑞典及澳大利亚等多个国家上市，2003年11月经FDA批准在美国上市[1]。

他达拉非与同类药物相比，活性高、起效快、持续时间长、副作用小且不受高脂饮食和酒精的影响[2]。除了勃起功能障碍（ED）适应症外，分别于2009年5月和2011年10月经FDA批准用于治疗肺动脉高压[3]和良性前列腺增生[4]。

目前，他达拉非的合成主要有以下几条路线：（1）以D-色氨酸甲酯为起始原料，在三氟乙酸的催化下与胡椒醛经P-S反应生成顺式四氢咔啉和反式四氢咔啉，经柱层析得顺式产物后与氯乙酰氯和甲胺反应，制得他达拉非[5]。此方法用到腐蚀性强的三氟乙酸，对设备及操作人员要求较高，且P-S反应后需经柱层析处理产物，收率低且不适合工业化生产。（2）以D-色氨酸甲酯为起始原料，与胡椒酰氯经酰化反应生成酰胺化合物，该酰胺化合物再与劳森试剂反应生成硫代酰胺化合物，然后与碘甲烷发生分子内关环反应生成二氢咔啉，二氢咔啉被硼氢化钠高选择性还原生成顺式四氢咔啉，四氢咔啉再与氯乙酰氯和甲胺反应生成他达拉非[5]。此方法路线长，用到气味难闻的劳森试剂，收率低，成本较高。（3）以D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料，在三乙胺和硫酸镁的作用下与胡椒醛反应生成亚胺化合物，再与N-芴甲氧羰基肌氨酰氯（Fmoc-Sar-Cl）反应，经柱层析得顺式产物，再用哌啶和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）脱去保护基，关环生成他达拉非[6]。此方法成本高，且需柱层析，不适合工业化生产。（4）以D-色氨酸甲酯为原料，与甲胺反应得酰胺化合物，再与胡椒醛发生P-S反应，最后与氯乙酰氯反应环合得他达拉非[7]。该路线收率低，且用到正丁基锂，反应条件苛刻，不适合工业化生产。（5）以D-色氨酸甲酯为原料，以二氯甲烷作溶剂在三氟乙酸的催化下与胡椒醛发生P-S反应，反应后经碱化得顺式和反式四氢咔啉，再将此混合物在盐酸中加热发生结晶诱导非对称性转变（CIAT）过程得顺式四氢咔啉，再与氯乙酰氯和甲胺反应得他达拉非[8]。该路线用到腐蚀性较强的三氟乙酸，对设备要求高，且周期较长，不适合工业化生产。（6）以D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料，以异丙醇为溶剂与胡椒醛发生P-S反应，经CIAT过程生成顺式四氢咔啉，再与氯乙酰氯和甲胺反应，制得他达拉非[9]。该路线操作简单，适合工业化生产。我们在此路线的基础上，进一步改进他达拉非合成工艺（见图1）。该工艺可高收率、高纯度、低成本制得他达拉非，操作简单，适合工业化生产，符合绿色化学和可持续发展理念。

图1 他达拉非的合成路线

1 材料

1.1 仪器

B-545熔点仪（瑞士Buchi）；Inova-300超导核磁共振波谱仪（美国Varian，内标TMS）；PL-341自动精密旋光仪（美国perkinelmer）；Agilent 1260高效液相色谱仪（美国Agilent）；质谱仪（Finnigan LCQ型）。

1.2 药品与试剂

D-色氨酸（安徽红杉，纯度99 %）；胡椒醛（福建仁宏，纯度98 %）；氯化亚砜（山东西亚，纯度99 %）；氯乙酰氯（山东西亚，分析纯）；40 %甲胺水溶液（天津大茂化学试剂厂，分析纯）；其余试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 D-色氨酸甲酯盐酸盐（化合物4）的合成

取D-色氨酸（20.4 g，0.1 mol）、甲醇100 ml，加入250 ml三口瓶中，室温搅拌，缓慢滴加氯化亚砜（13.1 g，0.11 mol），控制温度不超过50 ℃，滴毕，加热搅拌至回流，反应1.5 h，HPLC监控至反应完全（D-色氨酸＜1 %），减压蒸除溶剂，得类白色固体，为化合物4，可直接参与下步反应。

2.2 cis-四氢-β-咔啉盐酸盐（化合物3）的合成

将上步所得化合物4（理论量25.4 g，0.1 mol）、胡椒醛（15.3 g，0.102 mol）、乙腈200 ml，加入500 ml三口瓶中，加热搅拌至回流，保温反应15～17 h，HPLC监控至反应完全（化合物4＜1 %），降温搅拌至30 ℃，过滤，滤饼用少量乙腈淋洗，得白色固体，真空干燥，得化合物3（34.5 g，两步收率89.4 %）。mp：208～209 ℃（文献[9]：208～210 ℃）。

2.3N-氯乙酰代四氢-β-咔啉（化合物2）的合成

取化合物3（30.9 g，0.08 mol）、二氯甲烷240 ml、碳酸钾（22.1 g，0.16 mol）、水120 ml，加入1000 ml三口瓶中，降温搅拌至0～5 ℃，缓慢滴加氯乙酰氯（10.8 g，0.096 mol），控制温度不超过5 ℃，滴毕，大量固体析出，于0～5 ℃反应2 h，HPLC监控至反应完全（化合物3＜1 %），过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗，得类白色固体，真空干燥，得化合物2（31.4 g，92.1 %）。mp：224～226 ℃（文献[9]：226 ℃）。

2.4 他达拉非（化合物1）的合成

将上步所得化合物2（30 g，0.07 mol）、乙醇240 ml、40 %甲胺水溶液（30 ml，0.35 mol）加入500 ml反应瓶中，加热搅拌至回流，保温反应2 h，HPLC监控至反应完全（化合物2＜1 %），降温搅拌至20 ℃，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，得白色固体，真空干燥，得化合物1（24.5 g，89.9 %）。mp：301～302 ℃（文献[10]：302～303℃）。纯度99.3 %（HPLC归一化法）。ESIMSm/z实测值（计算值）：388.4（389.41）[MH]－。[α]20D=+71.3°（c=1.00，CHCl3）（文献[11]：[α]20D=+71.0°（c=1.00，CHCl3）。1H-NMR（300 MHz，DMSO-d6）δ：2.93（s，3H），3.00（dd，1H），3.54（dd，1H），3.95（d，1H），4.17（d，1H），4.40（dd，1H），5.93（s，2H），6.14（s，1H），6.79（d，2H），6.88（s，1H），7.00（m，1H），7.07（m，1H），7.31（d，1H），7.55（d，1H），11.05（s，1H）。