史博慧，郑雪梅，吕爱莉，李璐璐，齐晶，翟睿，王雅

（1 西安交通大学第一附属医院乳腺外科；2 西安交通大学第一附属医院护理部；3 西安交通大学护理系，陕西西安，710061）

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指口腔的炎症性和溃疡性反应，是肿瘤患者化疗中较为常见的并发症之一。最常见于舌头、脸颊内侧、嘴唇和软腭，表现为黏膜红斑、水肿、感染和溃疡等［1-2］。乳腺癌作为目前危害女性健康的第一杀手，其中化疗是治疗的重要方法之一［3］。据统计［4］，约40%的化疗患者会发生OM，患者的口腔有明显的不适和疼痛，并影响其营养摄取和口腔卫生，而且由于化疗会引起免疫功能低下和口腔黏膜受损，患者的局部和全身感染的风险增加［5］，对患者的生活质量、医疗成本和最终治疗结果产生影响［6］。虽然，目前已有关于肿瘤放化疗患者防治OM 的研究及指南，但针对乳腺癌化疗患者的OM 尚缺乏具体综合性的标准，临床在实践方面也参差不齐。本研究旨在通过检索、评价和总结国内外乳腺癌化疗患者OM防治的最佳证据，为临床护理实践提供指导。

1 方法

1.1 问题确立

本研究采用上海复旦大学JBI 循证护理合作中心问题开发工具PIPOST 确定循证护理的初始问题［7］。即P1（证据应用目标人群）：乳腺癌化疗患者；I（干预方法）：口腔护理、饮食、漱口水、低强度激光、冷冻疗法、氯己定、中药等；P2（应用证据的人员）：临床医护人员、患者；O（结局）：OM 发生率、严重程度、疼痛程度、持续时间；S （证据应用场所）： 病房及患者的生活及工作场所；T （证据类型）：临床指南、证据总结、临床实践、系统评价、原创研究、专家共识、综述等。

1.2 证据检索

计算机检索万方、中国知网、维普、CBM 数据库、医脉通和CINAHL、JBI、英国NICE 指南网、PubMed、Cochrane Library、Embase 数据库。检索方法为主题词结合自由词检索，检索语言为中英文，时限为建库至2019年4月。英文检索词为：“Breast Neoplasm*/Breast Tumor*/Breast Carcinoma*/Human Mammary Neoplasm*/Breast Cancer/Mammary Cancer*”“Drug Therapy/Drug Therapies/ Chemotherapy/Chemotherapies/Pharmacotherapy/Pharmacothera pies” “Stomatitis/Stomatitides/Oral Mucositis/Oral Mucositides”。中文检索词为：“乳腺癌/乳腺肿瘤/化疗”“护理/治疗/干预/预防”“OM/口腔炎/口腔溃疡”等。

1.3 证据纳排标准

纳入标准：①研究类型不限；②研究对象为乳腺癌化疗患者；③结局指标包含OM、口腔炎、口腔溃疡及其引起的其他并发症。排除标准：①干预方法报告不完整文献；②重复发表文献；③质量评价不合格文献；④经多种途径依然无法获取全文者。

1.4 文献质量评价标准

①临床指南评价：采用临床指南研究与评价系统［8］（appraisal of guidelines for research and evalua tion，AGREEⅡ）进行评价。AGREEⅡ包括6 个质量评估领域和23 个条目，每个条目和两个全面评价条目均以7 分评价（从1 分很不同意至7分很同意），分值分配取决于报道的完整性和质量。每个领域得分等于该领域中每一个条目分数的总和，并标准化为该领域可能的最高分数的百分比；②随机对照试验：采用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心随机对照试验评价标准（2016）进行评价［9］；③系统评价：采用牛津大学循证医学中心文献严格评鉴项目（Critical Appraisal Skills Programme，CASP）进行真实性评价［10］；④文献综述：采用Johns Hopkins 文献综述的文献质量评价［11］，包括3 部分10 个问题，其中第1、2 个问题为筛查性问题，应快速评判，若结果为“是”则完成后续质量评估，“否”则停止评价；⑤证据总结：由于本研究是遵照澳大利亚JBI 循证护理中心的证据分级系统进行证据级别和推荐强度划分的，所以从JBI 数据库检索得到的证据总结，从中提取的证据直接引用其对应的级别和推荐强度。

1.5 证据的质量评价过程

纳入的文献均由2 名经过循证培训的研究者，分别按照以上的评价标准独立进行质量评价，对于难以确定或两人意见出现分歧的文献，咨询第3位研究者共同讨论决定。当不同来源的证据有冲突的时候，优先纳入高质量及相关领域最新证据。

1.6 证据与推荐分级

采用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心证据分级及证据推荐级别系统（2014）对提取的相关证据进行证据等级和推荐级别评价［12］。根据研究设计类型的不同，将证据等级划分为Level1～5，并根据研究设计的严谨性与可靠性，将证据推荐意见分为2 个级别，分别为A 级推荐（强推荐）和B 级推荐（弱推荐）［12］。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究共检索到3796 篇文献，经过剔除重复文献，阅读题目摘要、全文后初步纳入文献33 篇，评价纳入的33 篇文献，剔除文献质量差的文献后，最终纳入文献18 篇［1，13-29］，其中临床指南3 篇，证据总结2 篇，系统评价7 篇，文献综述4 篇，随机对照试验2 篇。纳入文献特征见表1。

2.2 纳入文献的质量评价结果

2.2.1 临床指南的质量评价结果 本研究共纳入3 篇临床指南［13-15］，其各领域标准化评分及两项全面评价平均得分见表2。

2.2.2 系统评价的质量评价结果 纳入系统评价7 篇［18-24］，使用评价工具对各纳入的系统评价文献进行质量评价，其中2 篇研究［23-24］，所有条目的评价结果均为“是”；4 篇研究［19-21］，除条目5“是否对纳入研究进行合并分析，合并的方法是否恰当？ ”评价结果为 “否” 外，其他条目的评价结果均为“是”；1 篇研究［18］除了条目4“是否对纳入研究质量实施了充分的评估？ ”和条目7 以外，其他条目评价结果均为“是”。以上研究均设计严谨，整体质量较高。

2.2.3 文献综述的质量评价结果 纳入文献综述4 篇［1，25-27］，其中2 篇研究［1，25］所有条目的评价结果均为“是”；另外2 篇研究［26-27］，除条目4“该综述中的局限是否被指出？ ”评价结果为“否”外，其他条目的评价结果均为“是”。4 篇文献质量均较高。

表1 纳入文献特征

表2 纳入临床指南的质量评价结果

2.2.4 随机对照试验的质量评价结果 纳入随机对照试验2 篇［28-29］，质量评价结果见表3，整体质量较高。

表3 纳入随机对照试验的质量评价结果

2.3 证据汇总及描述

通过对最终纳入文献仔细研读，从化疗前准备，化疗期防治措施（口腔护理、饮食护理、防治措施、药物防治）2 个方面进行证据汇总，形成20 条最佳证据，见表4。

2.4 证据描述

2.4.1 化疗前准备 前4 条证据总结了乳腺癌患者化疗前需提前做的准备工作，有条件的医院可以成立包括口腔科、营养科、肿瘤科医师及护士的专科小组，为患者制定个性化的口腔护理方案［14，17，19］。尤其是要提前处理牙齿及牙龈方面的不适问题，确保患者在化疗前保持口腔舒适［13-14］。

2.4.2 化疗期OM 防治措施

2.4.2.1 口腔护理 第5～9 条证据总结了在化疗期间要注重口腔护理，包括评估、刷牙方法、漱口方法及漱口液的选择、口腔清洁方法和义齿的清洁。在患者的整个治疗和随访阶段，建议定期评估并记录患者口腔情况，可使用世界卫生组织（WHO）OM 评估量表，该量表主要针对各类疾病导致的OM 早期评估，也是目前使用频率最高的OM评估工具［16，30］。由于化疗可能引发血小板和白细胞减少，所以建议使用软毛，清洁的牙刷，刷牙时动作要轻柔，而且在化疗期尽量不要洁牙、不戴义齿及做牙科治疗，以免破坏口腔黏膜的防御屏障，增加口腔出血和感染的风险［13］。虽然目前尚缺乏临床试验数据，但PETERSON 等［13］基于专家意见，建议在化疗期间可使用不含酒精的漱口水漱口，以保持口腔的清洁。如果患者口腔疼痛严重时，可以使用棉球、口腔清洁棒或纱布清洁。值得注意的是，一些医院考虑到棉球可能会导致患者出现误吸，已经停止使用棉球清洁口腔［14］。

2.4.2.2 饮食护理 第10～13 条证据主要提供了饮食建议，包括了均衡饮食、推荐和避免的饮食、避免烟酒、营养补充剂，虽然证据级别不同，但除营养补充剂外，其余都是A 级推荐。化疗会引发消化系统并发症，导致患者发生恶心、呕吐，还会影响味蕾和唾液腺，使患者出现味觉改变及口干等不适，严重影响患者的营养摄入。KUMAR 等［14］建议临床医务人员应与营养师一起给患者提供饮食建议，鼓励健康均衡的饮食，推荐高能量的食物如面食、面包、土豆等，和易于咀嚼和吞咽的食物如软性或液体饮食。避免某些会提高牙齿敏感性，刺激口腔黏膜的碳酸饮料和水果，例如西红柿、柑橘类水果以及槟榔、辛辣、生的或硬皮的食物，同时避免使用味道浓烈的牙膏［27］。因为高糖饮食会增加出现蛀牙的风险，所以也不建议食用甜食，如饮用高糖饮料，可使用吸管以减少其对牙齿的影响［14］。对于口干严重的患者，王建荣等［27］建议在化疗期间多饮水以及使用无糖口香糖刺激产生唾液，而且由于酒精和烟草会加重口干，所以有抽烟或饮酒习惯的患者需戒烟和限制饮酒。蛋白质是保证机体健康最重要的营养素，锌是正常生长、伤口愈合、维持免疫系统功能的必要元素；维生素E 可通过抗氧化、膜稳定等作用对口腔黏膜具有保护作用。顾艳荭等［26］、YAROM 等［21］和KHURANA 等［31］的研究分别指出了蛋白质、维生素E、锌补充剂有益于OM，因此在化疗期间，建议患者可适当补充这些营养物质。

表4 乳腺癌化疗患者OM 防治的证据总结

2.4.2.3 常用防治措施 第14～17 条证据总结了常用的OM 防治措施，包括低强度激光治疗、口服冷冻疗法、中药和蜂蜜治疗。低强度激光治疗机制尚不清楚，多数学者认为可能与其生物刺激效应和促进成纤维细胞的生成有关［32］，但由于其简单易用、治疗效果较好，在国外已成为防治化疗患者OM 的一种良好选择。而在国内，一方面由于低强度激光治疗设备较为昂贵，另一方面缺乏相关操作技术人员，使其应用受到局限［16，20］，有条件的医院可考虑将其作为化疗患者OM 常规防治措施。PETERSON 等［22］系统回顾了22 项临床研究和2 项荟萃分析，得出口服冷冻疗法可治疗基于5-氟尿嘧啶化疗患者的OM，与2007 版MASCC/ISOO 指南结论一致。而且口服冷冻疗法低成本、操作简单、几乎无副作用，所以为A 级推荐，建议每次使用时间为30min，对于老年或儿童等耐受性差的人群，可适当减少使用时间。常见的防治OM 中药有连翘、金银花、蒲公英、甘草、枸杞子、冰片等药物，但是由于这些药物需要相互搭配进行熬制及缺乏证据较高的临床研究，所以部分专家并不推荐使用。其中，MIRANZADEH 等［28］进行了一项随机双盲对照试验，对照组使用常规漱口液，实验组使用常规溶液和欧蓍草（Ahilea millefolium）提取物的混合物，结果实验组的效果明显优于对照组，因此推荐患者可使用含有欧蓍草成分的漱口水。CHAO 等［23］通过系统评价证明蜂蜜对化疗/放疗引起的OM 是安全有效的，并进一步通过网状系统评价分析了不同品种蜂蜜的疗效，结果推荐使用当地纯天然蜂蜜作为OM 一线辅助治疗药物。

2.4.2.4 常用防治药物 第18～20 条证据总结了OM 防治药物，包括了推荐用药、不推荐用药和缓解疼痛药物。一项随机对照试验［29］发现，使用2.5g/5mL 的谷氨酰胺口含30s，然后吞咽，每次5mL，每日3 次，是防治化疗患者OM 安全有效的方法。SEILER 等［1］提出了超饱和钙磷口腔含漱液可以在治疗OM 的同时缓解疼痛，而且在国内已有含该成分的产品上市（康普舒），可以指导患者购买使用。

部分临床实践中使用氯己定漱口水用来防治化疗患者OM，但是有系统评价及指南中指出氯己定由于其抗菌和抗微生物作用，可考虑作为口腔基本护理的一部分，用来治疗牙龈炎、限制菌斑等［14］，但是并不推荐用来防治OM［24］。硫糖铝漱口水、抗生素类药物、阿昔洛韦及其类似物也不建议作为预防用药[26］，但如果患者出现口唇疱疹，局部使用阿昔洛韦可能有效［14］。对于发生OM 并且有明显疼痛的化疗患者，SEILER 等［1］通过文献综述建议在进食前可使用2%利多卡因漱口水，可短时间内缓解疼痛。SAUNDERS 等［18］对用于治疗癌症患者OM 的药物进行系统评价，结果显示接受吗啡漱口水的受试者口腔疼痛的强度和持续时间显著降低，并且未出现不良反应，因此2%吗啡漱口水是一种安全有效的OM 缓解疼痛措施［17］。芬太尼是一种合成的阿片类镇痛药，镇痛作用约是吗啡的100倍，特点是起效快、持续时间短，常被用作透皮贴剂，当吗啡漱口水不能缓解疼痛时，可选用芬太尼透皮贴剂［15，18］。多虑平是传统的三环类抗抑郁药，临床上主要用于治疗各种抑郁症，但由于其还有镇静镇痛作用，有研究将多虑平漱口水用于治疗化疗/放疗继发OM 引起的疼痛，结果发现其5min内就可发挥作用并且止痛持续长达6h［13，18］，适合用于OM 慢性疼痛的患者［25］。

3 小结

通过全面系统的检索和严格质量评价后，本研究共汇总了化疗前准备和化疗期防治措施2 个方面，20 条关于乳腺癌化疗患者OM 防治的最佳证据，涵盖了化疗前的准备，化疗期口腔护理、饮食护理、防治措施及药物防治。期望通过该研究，一方面，可以为广大医务工作者进行临床决策时提供循证依据；另一方面，可为制定我国本土的相关指南及临床实践提供借鉴。本研究的局限在于纳入的文献多数来自于国外，当地的人文观念、医疗技术水平及医院的硬件配置与我国存在一定差异，因此建议临床医护人员在应用证据时，充分考虑其适用性及可行性，为患者制定个体化的护理干预措施。未来可在本研究的基础上，进一步开展证据转化研究，促进证据的临床应用，降低乳腺癌化疗患者OM 的发生率及其严重程度。