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3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺的便捷合成

2020-03-07段志芳陈金妹吴翠婷

安徽化工 2020年1期
关键词:中间体收率化合物

段志芳,王 婷,沈 洁,陈金妹,吴翠婷,曾 鹏,2

(1.肇庆学院食品与制药工程学院,广东肇庆526061;2.暨南大学药学院,广东广州510632)

氮杂四元环化合物因为具有良好的生物活性及抗菌性能,多年来一直是医药化学领域的研究热点[1-3]。氮杂四元环是一类非常重要的小分子杂环化合物,广泛应用于医药化学、生物化学以及有机合成化学[4-5]。由于分子内环张力的存在,通过许多化学转变可以合成各种不同结构的有机含氮化合物[6-8]。因此对含氮四元杂环化合物开展合成工艺的研究具有重要的理论意义和应用价值。

含氮杂环化合物由于其结构的特殊性,可方便地引入各种官能团,在医药研发过程中具有非常广泛的应用,从早期青霉素的合成开始到现在的第四代头孢菌素,以及具有抗肿瘤活性的拮抗物、合成类镇痛药物、巴比妥类镇静催眠药物等[9-11],含氮杂环化合物都担当着重要的角色。

不仅如此,含氮杂环化合物也已逐步成为新农药研制开发过程中的主流。不但用于杀菌剂、除草剂的合成,而且还成功地合成出了很多超高效的杀虫剂[12]。含氮杂环化合物农药的超高效性不但降低了工业成本,而且还极大地降低了药物使用过程中对环境的污染,其次大多数含氮杂环化合物农药对恒温动物表现出很低的毒性。在众多的含氮杂环化合物中,氮杂四元环化合物是其中一类非常重要的小分子环系化合物。由于结构的特殊性,它们比五元、六元含氮杂环化合物的合成难度要大,因此,对氮杂四元环的合成和研究就显得极为有意义。

3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺(IV)是一种重要的有机化工中间体,因具备内酰胺化合物的结构,已经运用到与药物相关杂环的胺基化反应中[9];如作为胰蛋白酶抑制剂的制备,用于治疗和预防哮喘及变性慢性鼻炎[10];2-氧吲哚衍生物的制备,用于治疗老年痴呆以及用于代替抗利尿激素或类似物,起到抑制中枢神经系统疾病的发生和止血作用[11];噻吩衍生物的制备,作为抗癌药物日见成效,用于治疗哺乳动物的恶性肿瘤等增生疾病[12];吲哚唑基及噻唑基组成化合物的制备,通过抑制旋转酶B,达到预防及治疗哺乳动物菌感染的作用[13]。

目前国内外Ⅲ至Ⅳ的合成路线基本和图1相同,但在从Ⅰ到Ⅱ的工艺上主要有三种方法:①用NaN3取代磺酰酯,再用PPh3/LiAlH4/Pd,H2体系进行还原;②用盐酸羟胺做成中间体肟,再进行还原;③使用Gabriel 胺合成法,先用邻苯二甲酰亚胺与Ⅰ生成胺中间体,再用水合肼进行水解得到Ⅱ。这三种工艺普遍存在安全风险(叠氮化钠、中间体肟极易燃爆,四氢铝锂极易燃)、使用原料昂贵(肟还原体系、三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺价格高),难以商业化生产等缺点。也有少量文献报道可以使用NH3/MeOH 体系进行氨基取代反应,但产率低下[11,14-15](27%~41%);或者反应条件需高压(30~40 psi),且易产生二聚杂质,产率不高(84%)[16],操作繁琐。这些氨基取代工艺均导致成本较高,不易商业化生产。为此,本文设计了一条新的合成工艺方法,以N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇为原料,经取代反应得到1-二苯甲基-3-甲烷磺酸氮杂环丁烷(Ⅰ),再经氨基取代、Boc保护、催化加氢还原得到目标产物Ⅳ。经优化后,从Ⅰ到Ⅱ的氨基取代工艺收率可达90%以上,操作简单,产品纯度高(97%以上)。在实验中,对合成Ⅳ过程中的环合反应进行了优化,并考查了还原过程中催化剂用量、温度及氢气压力等因素对催化加氢还原反应的影响,具体合成路线如图1所示。

图1 3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺的合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(依参考文献[9]自制)、异丙醇(IPA)、乙腈(CH3CN)、三乙胺(TEA)、甲磺酰氯(MsCl)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、乙醇、甲醇(MeOH)、石油醚、氮气、氨气、氢气、10%钯碳、干燥Et3N、干燥(MgSO4)、1,4-二氧环己烷(Di⁃ox);(BOc)2O、乙酸乙酯(AcOEt)、硫酸钠;其他试剂均为市售AR。

Autosorb-iQ;Raman/IR 光谱(法国Jobin Yvon);DPX 400 MHz 全数字化核磁共振谱仪(瑞士Bruker 公司,TMS为内标);Prestige-21红外光谱仪(日本Shimad⁃zon 公司);Finnigan TSQ QuantumultrAAM 型质谱仪(美国Finnigan公司);高压反应釜(威海新元化工机械有限公司)。

1.2 合成步骤

1.2.1 1-二苯甲基-3-甲烷磺酸氮杂环丁烷(I)的合成[9]

在250 mL的三颈烧瓶中,加入实验室自制的N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(15.0 g,62.7 mmol)和干燥的DCM(100 mL),冰水浴降温至0℃,在氮气保护下加入Et3N(25 mL 94.0 mmol),保持0℃并搅拌30 min 后,将MsCl(5.8 mL,75.2 mmol)溶于DCM(50 mL)中,缓慢滴加上述MsCl 的DCM 溶液,滴完后,撤去冰水浴,室温搅拌4 h,TLC 跟踪反应进程。反应完成后,加入70 mL H2O 搅拌30 min后,静置分层,分离有机层,水层经DCM(3*100 mL)萃取。合并有机层,加入适量无水Na2SO4干燥过夜,真空抽滤和旋蒸浓缩,得初产品,加入石油醚(3*100 mL)后形成无色油状液体,旋蒸浓缩,经真空干燥得到19.7 g 无色固体即中间体I,收率约为98.2%。

1H NMR(400 MHz,CDCl3ppm):δ=3.16(1H,s),5.5(1H,t),3.56(2H,t),3.57(1H,t),5.1(1H,s),7.14-7.27(10H,m)。MS(m/z):318(M+1)。HPLC纯度:99.0%。

1.2.2 3-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷(II)的合成[12]

在250 mL 的三颈烧瓶中加入1-二苯甲基-3-甲烷磺酸氮杂环丁烷(中间体I)(9.52 g,0.3 mol)和MeOH(150 mL)。接氨气瓶,持续通入NH3,控制流速,尾接鼓泡器油封隔绝空气,室温搅拌2 h,TLC 跟踪反应进程。反应完成后,旋蒸浓缩除去溶剂MeOH,加入CH3CN 重结晶后得6.4 g 白色固体即中间体II,收率约为92.6%。

1H NMR(400 MHz,CDCl3,ppm):δ=2.31(2H,s),2.65(2H,t),3.50(2H,t),3.57(1H,t),4.87(1H,s),7.14-7.27(10H,m)。MS(m/z):239(M+1)。HPLC纯度:97.9%。

1.2.3 1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯(Ⅲ)的合成[13]

在500 mL 三颈烧瓶中加入3-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷(中间体II)15 g,Diox(250 mL)、Et3N(15 mL)以及(BOc)2O(15 g),室温反应3 h,TLC 跟踪反应进程。反应完成后,旋蒸浓缩除去溶剂Diox。加入EtOAc稀释后真空抽滤,分别经H2O 洗(3*100 mL)和EtOH 洗(3*100 mL),经真空干燥和乙醚重结晶得到18 g类晶体中间体Ⅲ,收率约为95%。1H NMR(400 MHz,CDCl3,ppm):δ=1.48(9H,s),3.26(2H,m),3.57(2H,m),4.10(1H,m),5.37(1H,m),7.22(2H,m),7.30(4H,m),7.45(4H,m)。MS(m/z):339(M+1)。HPLC纯度:95.4%。

1.2.4 3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺(Ⅳ)的合成[9,17]

在1 L 不锈钢高压反应釜中加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯(中间体Ⅲ)(11.3 g,0.33 mmol),再加入EtOH(300 mL)和0.56 g 5%Pd/C,接氢气瓶,通入适量H2,室温搅拌2 h,反应完全后开启反应釜,旋蒸浓缩除去溶剂EtOH,得到63 mg白色固体即中间体Ⅳ,收率约为90.3%。1H NMR(400 MHz,CDCl3,ppm):δ=1.48(9H,s),3.23(2H,m),3.56(2H,m),5.33(1H,m)。MS(m/z):173(M+1)。HPLC纯度:98.6%。

2 结果与讨论

2.1 温度对酰化反应的影响

表1 酰化反应温度对反应时间及产率的影响

在其他反应条件相同的情况下,考查了反应温度对酰化反应的影响。

表2 酰化反应中碱的种类对反应产率的影响

通过TLC点板分析及打谱确定反应进程,由表1可知,适当降低反应体系的温度有利于反应进行,但是在实验中发现,反应温度降至零下后,反应时间大大延长,但收率并未有较大提升,其原因可能是低温促进了酰化反应,但酰氯长时间下稳定性不佳。因此,本文选择酰化反应温度为0℃。

2.2 3 -N-叔丁氧羰基胺基环丁胺(IV)的合成条件优化

2.2.1 催化剂用量对加氢还原反应的影响

在其他反应条件相同的情况下,考查了催化剂用量对加氢还原反应的影响。

表3 催化剂用量对IV收率的影响

从表3可知,随着Pd/C 催化剂用量的增多,Ⅳ收率也随之增加,其反应速率也随之加快。但当催化剂用量过多时,Ⅳ的收率下降。这是因为加氢还原反应是放热反应,而催化剂用量过多时会导致反应速率加快和局部热量过大,使反应的选择性降低,同时也浪费了催化剂。因此,本文Pd/C与化合物Ⅲ的质量比为1∶20,此时化合物Ⅳ收率为91.3%。

2.2.2 H2压力和温度对反应的影响

表4 H2压力对中间体IV收率的影响

由表4 可知,H2压力对Ⅳ收率的影响不大,但对反应时间的影响较大。随着氢气压力的增加,其反应速率也随之加快,但危险性也随之增大。因此,出于安全因素的考虑,本文选择氢气压力在0.8~1.1 MPa。

表5 反应温度对中间体IV收率的影响

由表5 可知,反应温度对Ⅳ收率影响有限,但对反应时间影响较为明显。这是因为产物溶解度随着温度的升高而增大,使得产物容易从Pd/C吸附剂上脱附,从而增加了Pd/C 的活性,加速了反应的进行;反之,Ⅳ的溶解度随着温度的降低而减小,使得Pd/C 吸附剂上负载过多的Ⅳ,从而降低了Pd/C 的活性,造成反应不完全。因此,为了Ⅳ得到最大收率,本文加氢还原反应温度为65℃。

3 结论

以N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇、二氯甲烷为起始原料,经酰化、取代、Boc 保护、催化氢化等反应得到3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺,其结构经NMR、MS、HPLC确证,总产率约达到75%。该反应路线的最佳工艺条件为:在酰化反应中,反应温度为0℃;在加氢还原反应中,催化剂用量m(Pd/C)∶m(Ⅲ)=1∶20,温度控制在65℃,H2压力控制在0.8~1.2 MPa。

该合成路线的优点在于:①反应路线较短,总收率较高;②经过优化后的氨基取代工艺收率大大提高,操作简单,产物纯度较高,具有较大工业化生产价值;③在合成初期即引入芳香基团,能够有效显色,通过TLC 即可监测反应进程,大大简化了中控质检工艺;④由于芳环的引入,增大了结构的空间位阻,降低了反应物活性,有利于减少副反应,提高产品纯度。

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