任俊奇，王新根，汪 俊，洪良利，袁静萍

儿童纤维母/肌纤维母细胞肿瘤包括一组形态学谱系，脂肪纤维瘤病为婴幼儿纤维瘤病的一个亚型，位于皮下或深部软组织，其境界不清，组织学特征为纤维瘤病样梭形细胞束穿插分化成熟的脂肪组织，两者相互交错，在其界面有时可见小灶单泡脂肪母样细胞，一些认为是退变的脂肪细胞，一些为富于脂滴的纤维母细胞或处于纤维母细胞和脂肪细胞之间的过渡阶段。以往实践中发现，部分脂肪纤维瘤病因异常表达S-100蛋白[1]，而被诊断为低度恶性外周神经鞘瘤或更为罕见的指状突树突细胞肉瘤，为此给患者带来过度治疗和不必要的恐慌。新近文献报道14例发生于婴幼儿，以组织形态学酷似脂肪纤维瘤病和NTRK1基因改变为特征的脂肪纤维瘤病样神经肿瘤(lipofibromatosis-like neural tumour, LPF-NT)[2]，特征性表达S-100、CD34及NTRK1，生物学行为良性或中间型，局部复发均见于手术切缘阳性者，未见转移。本文通过分析4例LPF-NT的组织病理学特征并进行文献复习，探讨其发病机制、诊断及鉴别诊断，旨在加深临床与病理医师对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料4例LPF-NT分别来自武汉大学人民医院病理科(例1和例2，均为会诊病例)、中山大学附属第八医院(例3)和汕头大学医学院第一附属医院病理科(例4)。例1，10岁女童，1年前发现左侧颈部肿物，肿块逐渐增大，至手术时大小5 cm×3 cm，触之质韧，不易推动。术中见肿物位于后斜角肌内，界尚清，局部有筋膜包绕。例2，28岁男性，自诉3年前扪及右侧上臂下段花生米大小肿物，无疼痛，后逐渐长大，至本次术前MRI示右肱骨远端肱二头肌内类梭形肿物影，大小56 mm×24 mm×20 mm，肱骨骨质结构完整。例3，8岁女童，左踝关节内侧皮下类圆形肿物，边界尚清，大小3 cm×2.5 cm。例4，2岁女婴，出生不久即发现左侧肩部肿物，逐渐增大，于2、5、9个月龄分别在私人诊所行射频消融及局部注射治疗，14个月龄行平阳霉素及无水乙醇肿物局部注射治疗，本次外科检查左侧肩部皮下扪及2处实性结节，两者相距1 cm，大者4 cm×3 cm×2 cm，小者2.5 cm×1.5 cm，质地偏硬，突向皮面，无明显压痛。

1.2 方法所有标本均经10%中性福尔马林固定，常规梯度乙醇脱水，石蜡包埋，连续4 μm厚切片，分别行HE和免疫组化SP法染色，显微镜下观察。一抗包括S-100、CD34、NTRK1、SOX10、β-catenin、SMA、desmin、Myogenin、EMA、ALK、CD21、CK、CD1α及HMB-45，均购自北京中杉金桥公司，免疫组化均设阴阳性对照。

2 结果

2.1 眼观例1，灰红色不整形组织数块，总体积8 cm×3.5 cm×2.5 cm，周边附脂肪及肌肉组织，肿物切面红黄色，质中偏软。例2，灰红色不整形组织1块，大小5.5 cm×3.5 cm×2 cm，切面灰黄色，实性，质中。例3，灰红色结节1个，大小2.5 cm×2 cm×1 cm，切面粉白色，质软。例4，灰红、灰黄色不整形组织1块，表面见皮肤附着，总体积8 cm×6 cm×5 cm，切面见2处实性结节，两者相距1 cm，大者4 cm×3 cm×2 cm，小者2.5 cm×1.5 cm，质地偏硬，突向皮面。

2.2 镜检例1位于深部软组织并侵犯横纹肌及皮下脂肪，例2较完整位于横纹肌内(图1)，例3、4肿瘤主体位于真皮并广泛累及皮下脂肪及横纹肌(图2)。例1、3、4镜下改变相似，肿瘤细胞呈短梭形至微胖梭形，在黏液变区呈星茫状，在玻璃样变区则显得更为纤细，部分胞核稍扭曲不规则，部分胞核一端尖细，胞核染色整体偏淡，核仁不明显，偶见核内假包涵体(图3)，少许胞核增大且染色偏深，呈轻至中度多形性，核分裂少见至不等；部分胞质淡嗜伊红，部分胞质偏丰富且中等程度嗜伊红；肿瘤细胞呈短束、交织、鱼骨、席纹(图4)、漩涡及网状排列，广泛包绕或浸润皮肤附件、神经、皮下脂肪组织及横纹肌，局部可酷似隆突皮纤维肉瘤；间质大量散在分化成熟小淋巴细胞浸润，局部伴淋巴滤泡形成(图5)部分间质及血管壁显著玻璃样变，见粗大胶原纤维形成。例2主要表现为肌内生长，浸润脂肪及横纹肌，除上述描述形态学外，部分区域表现较为致密小蓝圆细胞呈巢、团状或片状分布(图6)。

2.3 免疫表型所有病例S-100(图7)、NTRK1(图8)均阳性，例1、3、4的CD34阳性，例2的CD34阴性，SOX10、β-catenin、SMA、desmin、Myogenin、EMA、ALK、CD21、CK、CD1α及HMB-45均阴性。

3 讨论

LPF-NT是新近才被报道和认识的良性或中间型软组织肿瘤，好发于婴幼儿，以组织形态学酷似脂肪纤维瘤病和NTRK1基因改变为特征[2]，切除不净局部复发率高，未见转移。肿瘤细胞呈片状及束状排列，穿插浸润周边脂肪组织呈脂肪纤维瘤病形态，这也是其命名的形态学基础。作者认为，其细胞学形态介于施万细胞与肌纤维母细胞间，脂肪纤维瘤病样结构和间质淋巴细胞浸润具有重要诊断价值，如婴幼儿好发及表达S-100、CD34和NTRK1，即便没有NTRK1分子检测亦可做出LPF-NT的病理诊断。

Fetsch等[1]报道的脂肪纤维瘤中有5例表达S-100蛋白，指出S-100蛋白阳性的意义不明，但不足以认为是令人担忧的神经或黑色素肿瘤，部分被解释为着色的树突状细胞。鉴于对LPF-NT的认识不足，此类具有脂肪纤维瘤病形态学改变的肿瘤大部分被归类为脂肪纤维瘤病，也有些被诊断为低度恶性外周神经鞘瘤或更为罕见的指状突树突细胞肉瘤。

TRK(Tropomyosin-ralated kinase)是嗜神经酪氨酸激酶受体家族原癌基因，包括TRKA、TRKB和TRKC，分别编码NTRK1、NTRK2和NTRK3。NTRK1对神经生长因子亲和力高，在中枢和外周神经胚胎发生、发育中起关键作用[3]。在正常组织中，NTRK1通过神经生长因子二聚化诱导自身磷酸化及转化磷酸化，导致PI3K/AKT、Ras/MAPK和PLC-g信号传导通路激活而发挥其生理作用[4]。NTRK1相关重排最先在甲状腺乳头状癌中发现(NTRK1-TPM3/TPR/TRK)。

图1例2示肿物位于横纹肌内图2例3：浸润脂肪及横纹肌图3例1：胞核染色淡，核内假包涵体，胞质嗜伊红，间质散在淋巴细胞浸润图4例3：席纹状结构图5例1：局部见淋巴滤泡形成，可见生发中心图6例2：密集巢、片状小蓝圆细胞图7肿瘤细胞中S-100蛋白阳性，SP法图8肿瘤细胞中NTRK1阳性，SP法

最近有研究发现肺非小细胞癌中[5]存在NTRK1-MPRIP/CD74，NTRK1重排还见于Spitz样黑色素肿瘤[6]、肝内胆管细胞癌[7]、胶质母细胞瘤[8]、儿童高级别胶质瘤[9]及一些软组织肿瘤(患者年龄多较小，但文献报道中并未提及其病理学分型)，上述发现提示原癌基因通过融合激活可在诸多肿瘤中以低频率发生。Agaram等[2]报道的14例LPF-NT中10例(71%)经FISH检测证实有NTRK1重排，其中4例与LMNA融合，1例与TPR融合，1例与TPM3融合；未显示NTRK1重排的4例中，1例显示ROS1重排，1例显示ALK重排，但两者免疫组化并未显示有ROS1和ALK表达。

鉴别诊断：(1)纤维脂肪瘤病：免疫组化标记S-100蛋白阳性可资鉴别。(2)婴儿型纤维肉瘤：表现为与肢体不相称的巨大肿物，小圆至卵圆形细胞呈片状分布，或微胖梭形细胞呈鱼骨样交织排列，可伴坏死，核分裂活跃。相对于LPF-NT，其细胞密度明显增高，细胞密度分布较为一致，间质胶原纤维不明显，诊断困难病例可行分子检测ETV6-NTRK3协助诊断。(3)婴幼儿纤维错构瘤：呈特征性纤维母细胞样梭形区、疏松未分化间叶细胞构成的球团状结构及分化成熟脂肪，三者以不同比例构成，充分取材尤为重要。(4)钙化性腱膜纤维瘤：典型病例诊断并不困难，遇到处于早期阶段的小块或穿刺活检标本时，其特征性软骨分化结节及钙化缺乏，且可见梭形细胞束穿插脂肪组织，上皮样形态的纤维母细胞呈索状、放射状排列有提示作用。(5)脂肪母细胞瘤/病：可表现为不同分化成熟阶段，一端与普通型脂肪瘤并无差异，另一端表现为未分化小圆形细胞，与婴幼儿原始外胚层间叶性肿瘤难以区分，分叶状结构和黏液性间质是其与LPF-NT的重要鉴别点，免疫组化胞核表达PLAG1可资鉴别。(6)纤维脂肪瘤和梭形细胞脂肪瘤：两者常发生于成人，后者则常见于40岁以上中老年人的后上背；肿瘤常有完整包膜，前者纤维间隔常较广泛且少细胞，在缺乏包膜情况下单凭组织学改变有时较难区分，需综合患者年龄、部位及影像学进行判断。后者细胞为微胖短梭形，间质绳索样胶原及散在肥大细胞，免疫组化常表达CD34和desmin，Rb表达缺失。(7)恶性外周神经鞘瘤：常有NF1病史，罕见发生于婴幼儿及儿童，肿瘤常发生于大的神经干或与神经关联，表现为富于细胞的束状及编织状结构，疏松-致密区交替，至少轻至中度细胞异型性，核分裂活跃，免疫组化标记S-100和SOX10表达范围和强度均有所降低，常表达CD34，分化越差H3 K27me3缺失率越高(40%～80%)。本组4例LPF-NT中3例最先被诊断为恶性外周神经鞘瘤，可能对LPF-NT认识不足，SOX10在LPF-NT中不表达，对两者鉴别作用重大。(8)指状突树突细胞肉瘤：非常罕见，肿瘤细胞显示更为扭曲不规则的胞核，因表达S-100蛋白易被误诊。S-100蛋白呈细长突起型表达，这种表达模式在一些肿瘤的间质中散在S-100蛋白阳性树突状细胞相同，与指状突细胞的多极细长突起相符。(9)成脂型孤立性纤维性肿瘤：可因大量分化成熟的脂肪及梭形纤维成分而混淆，且均表达CD34，但其境界多清且有包膜，表现为更为一致性的无序模式或血管外皮瘤样结构，未见编织状结构，间质及血管壁玻璃样变，肿瘤细胞微胖梭形，胞核淡染温和，STAT6胞核表达对孤立性纤维性肿瘤具有诊断价值。(10)隆突皮纤维肉瘤：肿瘤主体位于真皮并广泛累及皮下脂肪，表现为一致性精细席纹状结构，胞核短梭形至卵圆形，染色质淡染，细胞成分单一，间质淋巴细胞罕见，尽管免疫组化标记CD34阳性，S-100蛋白阴性，可资鉴别。

LPF-NT生物学行为良性或中间型，文献随访12例(1～85个月不等，中位时间36个月)患者中局部复发5例(42%)，所有复发病例手术切缘均为阳性，未见转移。对于复发病例再次完整切除仍可治愈，完整切除保证切缘阴性是其首选的治疗方式。有文献报道对伴有NTRK1基因融合的肿瘤可尝试酪氨酸激酶抑制剂治疗[10]，鉴于目前有限报道LPF-NT复发者系切除不净，作者认为对于复发者可尝试酪氨酸激酶抑制剂治疗，但疗效尚待更多病例经验积累。