贺端端 张 华 林梓楠 李 民 郭向阳△

（北京大学第三医院1麻醉科；2 临床流行病学研究中心，北京 100191）

加强围术期疼痛管理是加速外科康复(enhanced recovery after surgery， ERAS)的重要组成部分[1]。在增强恢复路径中，疼痛治疗的目标是病人舒适，有助于功能恢复，药物不良反应最少[2]。

术后急性疼痛尤其是中重度疼痛主要靠药物治疗[3]。传统阿片类药物不良反应多，因呼吸、心血管抑制，镇静，依赖倾向，便秘等限制临床使用；曲马多镇痛具有独特的双重机制，作为弱阿片受体激动剂以及弱去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制剂，其不抑制呼吸循环，镇静程度低，无组胺释放作用，及其适合全麻苏醒期疼痛治疗，特别是危重病人；其次曲马多对前列腺素合成无影响，尤其适用于不推荐使用非甾体类抗炎药的病人[3，4]。但曲马多最常见的不良反应是恶心呕吐[4]，发生率文献报道不一，恶心最低报道为4.8%[5]，最高达23.3%～30%[6]；呕吐最低报道为1.7%[3]，最高达17%[5]。恶心和呕吐不利于有效的疼痛管理，许多病人评价比疼痛本身更糟糕，因此会减少摄入，带来急性疼痛向慢性疼痛发展的危险。恶心呕吐还会导致电解质紊乱[7]。

曲马多的恶心呕吐不良反应尤其出现在快速静脉注射[8]及给予负荷量后[9]。本研究改进曲马多给药方式，采用稀释后静脉限速滴注，并与同期传统曲马多原液静脉小壶快速滴注的方式进行回顾性总结分析，观察曲马多恶心呕吐不良反应的改善情况，为围术期曲马多合理使用提供依据。

方 法

1.一般资料

经北京大学第三医院伦理委员会审批，收集我院2017年10月1日至2019年4月28日期间使用曲马多的病人，所有病人均签署北京大学第三医院麻醉方案及风险知情同意书。

纳入标准：年龄18～65岁；ASA I-II级；平诊手术；气管插管全身麻醉；术毕清醒拔管转回病房；手术失血量≤400 ml；手术结束前30 min内或术毕静脉依次给予欧贝8 mg，曲马多100 mg。

排除标准：ASA III-IV级；急诊手术；非气管插管全身麻醉；术毕转回重症监护病房；手术失血量 ＞ 400 ml。

将收集到的476例使用曲马多的病人按照曲马多滴注方式分为两组：A组294例病人曲马多原液100 mg (2 ml)经静脉输液器小壶30 s滴入；B组182例病人曲马多100 mg用100 ml生理盐水稀释后限速静脉点滴30 min。

2.方法

将病人使用曲马多后因呕吐采用甲氧氯普胺补救治疗作为因变量，统计所有病人年龄、性别、BMI、手术类型、麻醉维持方式、手术时间、失血量、输液量、曲马多苏醒前与苏醒后给药、曲马多给药速度快慢等数据，作为自变量，对上述因变量及部分自变量的数据进行单因素分析，并对自变量进一步行二元Logistic 回归分析处理，筛选出曲马多用药后发生呕吐的独立危险因素。

3.统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件包进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差()表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用“中位数（四分位间距）”表示，组间比较采用独立样本Mann-Whitney U检验；计数资料采用卡方检验 (Pearson Chi-Square)。曲马多呕吐影响因素分析用二元Logistic回归分析，α = 0.05，P< 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.单因素分析

两组病人性别、BMI差异无统计学意义（见表1）。两组年龄、手术类型、麻醉维持方式、手术时间、失血量、输液量差异有统计学意义（见表1）。

两组呕吐甲氧氯普胺治疗率分别为10.2%和1.6%，差异有统计学意义（见表2）。曲马多苏醒前给药297例，苏醒后给药179例，呕吐甲氧氯普胺治疗率分别为2.7%和14.0%（见表2）。B组病人苏醒前曲马多给药所占比例大于A组病人，分别为74.7%和54.8%（见表3）。

476例病人中，78例(16.4%)病人使用曲马多为补救性镇痛，即曲马多用药前病人已接受诸如非甾体类抗炎药、小剂量阿片类药物、切口使用局部麻醉药物等其中一种或多种联合镇痛方法，但病人苏醒后仍感疼痛诉求镇痛；19例(4.0%)病人为曲马多给药后仍感疼痛诉求镇痛，辅以非甾体类抗炎药或小剂量阿片类药物镇痛。

2.二元Logistic回归分析

将前述自变量行二元Logistic 回归分析，结果显示曲马多苏醒后给药(OR= 5.204，P= 0.000)、曲马多快速给药(OR= 4.485，P= 0.025)，是曲马多给药后出现呕吐的独立危险因素（见表4）。

表2 呕吐甲氧氯普胺治疗情况Table 2 Vomiting and metoclopramide treatment

讨 论

曲马多静脉注射镇痛强度与哌替啶相当，为纳布啡的1/5，芬太尼的1/1 000和吗啡的1/10。曲马多起效时间在30 min内，半衰期约6 h，镇痛时间为3～7 h。也有文献报道显示曲马多用于缓解胸廓切开术后疼痛，开始缝合皮肤时静脉注射150 mg曲马多在24 h内镇痛效果与持续性胸段硬膜外吗啡的术后镇痛效果相同[10]。成年病人接受腹腔镜手术，开始缝合伤口时静脉给曲马多3 mg/kg可以预防术后寒战，缩短PACU滞留时间，明显降低术后24 h回顾性疼痛评分[11]。本文结果也显示曲马多镇痛效果确切，给药后仅极少数病人需要辅助镇痛。曲马多用于围术期镇痛尤其适应于心肺功能受损的病人，比如老年、肥胖、吸烟、心肺疾病、胸部和上腹部手术病人，以及消化性溃疡、肝肾功能损害病人[3]。

表3 苏醒前后曲马多给药情况Table 3 Tramadol administration before/after awakening

表4 二元Logistic回归分析Table 4 Binary Logistic regression analysis

关于曲马多负荷剂量，有文献报道50 mg曲马多主要用于中度术后镇痛，对于重度疼痛，建议更高剂量[12]。在另一项曲马多病人自控镇痛的研究中发现，曲马多术中负荷量2.5 mg/kg是最佳符合剂量，1.25 mg/kg镇痛不足，3.75 mg/kg或5 mg/kg不良反应增多[13]。关于曲马多给药时机，一项曲马多PCA的研究显示，诱导前和关腹膜时给予曲马多100 mg较术毕给药可以减少术后PCA用量，但诱导前给药，术后早期即需要启动PCA[6]。提示给曲马多的时机在接近手术结束前更为合理，一方面可以减少术后镇痛药需求，另一方面可以更好的覆盖术后早期的疼痛，提高病人术毕阶段的舒适性。本文采用静脉100 mg曲马多，297例给药时机为手术结束前30 min未苏醒状态，可减轻苏醒后对疼痛的感知；179例病人给药时机在术毕苏醒后，病人因疼痛采取曲马多镇痛。本研究发现苏醒前给曲马多的病人，苏醒后呕吐发生率明显降低，苏醒后给药是曲马多给药后发生呕吐的独立危险因素。

曲马多对μ受体有中度亲和作用(ki = 2.1μm)，对δ和κ类阿片受体亲和力弱（ki = 57.6 μm和42.7 μm），曲马多恶心呕吐发生率高于吗啡或羟考酮，是其最常见的不良反应[4]。阿片类药物引起恶心呕吐的确切机制尚不完全清楚，主要涉及三个方面，即刺激化学受体触发区(chemoreceptor trigger zone， CTZ)，增加前庭敏感性，延迟胃排空[7]。恶心是一种主观的、不愉快的、难以描述的，感觉呕吐即将发作的体验。来自CTZ、前庭器官、胃肠道、大脑皮层和丘脑的信息，在延髓呕吐中枢进行整合，并激活该中枢诱发呕吐[14]。呕吐时腹部肌肉和膈肌协同收缩，声门关闭，胃窦收缩，胃底贲门松弛，胃内容物被强制排出[15]。全麻状态下，病人意识消失，缺失对呕吐前驱症状恶心的感知，加之肌松状态下，呕吐部分被抑制，苏醒后呕吐发生率降低，但越接近苏醒和苏醒后给药，越具备呕吐的形成条件，发生率明显增加。

恶心呕吐导致病人食欲和进食能力下降，继而造成营养不良，不利于伤口愈合。恶心呕吐和疼痛并存促使病人活动减少，包括便秘，深静脉血栓形成，呼吸系统和泌尿系统在内的并发症风险增加，影响病人术后正常功能的恢复[7]。 恶心呕吐的发生跟多巴胺2型、血清素3型、组胺1型、毒蕈碱胆碱能1型和神经激肽1型受体激活有关。预防恶心呕吐的药物包括氟哌啶醇、昂丹司琼、格拉司琼、地塞米松等。如果经预防术后仍发生恶心呕吐，最好选用与预防性用药药理作用不同的止吐药进行治疗[16]。恩丹司琼是5-HT3受体拮抗剂，对肿瘤化疗和放疗引起的呕吐、术后恶心呕吐具有良好的防治效果[17]。Trame'r等研究发现，4 mg恩丹司琼静脉注射预防恶心呕吐NNT 为 5 ～ 6（number needed to treat， NNT，预防1例发生不良事件所需治疗的病人数），8 mg时NNT下降超过20%[18]。恩丹司琼在接近手术结束时给药能更有效的防止呕吐[19]。甲氧氯普胺是CTZ中多巴胺D2受体的弱拮抗剂。单次静脉注射10 mg剂量可有效预防早期PONV，NNT约为7[20]。基于对曲马多用药后高恶心呕吐发生率的认知，为减少该不良反应发生，本研究病人在接受曲马多之前，均接受8 mg恩丹司琼进行预防，接受曲马多镇痛后，仍出现呕吐，选择药理机制不同的甲氧氯普胺10 mg进行治疗，均取得良好止吐效果。

曲马多给药，通常在注入负荷量 (3 mg/kg)后早期，恶心和呕吐发生率高[9]， 避免快速静脉注射可使并发症最小化[8]。一项随机对照研究，于芬太尼-异氟醚全身麻醉下行腰椎间盘手术，术前给予5 mg托烷司琼，手术结束前45 min静脉输注曲马多2 mg/kg（30 ml生理盐水稀释）30 min，与30 min输注生理盐水30 ml相比，术后寒战发生率和程度降低，同时该研究还发现，两组术后恶心呕吐无差异[21]。提示缓慢输注曲马多未增加恶心呕吐的发生，与输注生理盐水相当。另有文献报道缓慢输注静脉注射剂量和缓慢滴定口服剂量的曲马多可以减少其不良反应[22]。也可通过联合缓慢注射和预防性使用止吐药（如甲氧氯普胺）来预防曲马多不良反应[10]。本研究数据分析显示A组病人快速静脉滴入，即使应用恩丹司琼预防恶心呕吐，仍有10.2%的病人出现了呕吐，需要用另一种止吐药处理；B组病人稀释后缓慢滴注，呕吐发生率明显下降至1.6%，跟文献报道一致。曲马多快速给药是诱发呕吐的独立危险因素。

治疗阿片类诱发的恶心呕吐，目的是使病人保持足够的疼痛缓解，同时有更高的生活质量，这有助于实现疼痛控制的目标[7]。曲马多镇痛安全有效，治疗谱广，对所有急慢性疼痛状态均有效，近似无禁忌。但曲马多最严重的不良反应是恶心呕吐，使曲马多恶心呕吐最小化需要采取多种措施。包括预防性给予止吐药，缓慢给药和选择最佳给药时机。曲马多在手术结束前30 min，病人仍处于全麻状态下给药较为合理，一方面超短效阿片类药物即将停止使用，苏醒前镇痛处理可以避免苏醒期剧烈疼痛，避免血流动力学波动，另一方面可以减少苏醒后呕吐的发生，共同提高病人全麻苏醒期舒适性。