刘泽岩，刘励军

（1.安徽医科大学第二附属医院急诊内科，合肥 230000；2.苏州大学附属第二医院急诊医学科，安徽苏州 215004）

提要：急性心肌梗死（acute myocardialinfarction，AMI）后心室重构（ventricular remodeling，VR）是影响心肌梗死患者后期病死率的主要原因，目前认为与心肌纤维化密切相关，其中涉及肾素-血管紧张素通路、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路、内皮素通路、心肌炎症反应及心肌细胞凋亡等多个病理生理途径。心锚重复蛋白（cardiac ankyrin repeat protein，CARP）作为锚蛋白家族的一员，既往认为是一种稳定的心脏疾病标记物，近期发现，CARP 能够抑制TGF-β通路，改善病理性损伤后心肌细胞的炎症反应和凋亡，对心室重构具有理论上的负向调节作用，是潜在的干预靶点。本文将就以上内容展开综述。

急性心肌梗死（acute myocardialinfarction，AMI）是指各种原因导致的冠状动脉绝对或相对狭窄，相应供血区域缺血坏死的心血管急危重症。据统计，2016 年AMI 城市地区标化发病率为99.89～50.12/10 万，农村地区标化发病率为32.68～43.51/10 万，AMI 病死率为66.71/10 万，严重影响国民生产生活［1］。研究显示，早期经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗开通“犯罪血管”对挽救损伤区的心肌细胞及梗死区的冬眠心肌细胞有积极作用，被认为是AMI 早期病死率下降的主要干预手段。但同时，在时间窗内及时进行的PCI 治疗并不能完全终止急性缺血引发的一系列病理生理反应对心肌细胞的病理损害作用，导致损害的系列反应是AMI 后心室重构［2-3］。心室重构导致的心力衰竭是AMI 后期病死率升高及整体病死率居高不下的主要原因［2-3］，因此，如何评估、预防或治疗AMI 后期心室重构，减轻心力衰竭程度极有可能在PCI 干预的基础上进一步降低AMI 病死率，改善患者预后。心锚重复蛋白（cardiac adriamycin responsive protein，CARP）是Chu 等于1995 年在体外培养人真皮微血管内皮细胞时分离出的一种转录因子，在成熟心脏大量表达，参与心脏的形成、发育过程，可维持心肌结构与功能完整。大量文献显示，CARP 在心肌肥厚、心力衰竭等心脏病变存在异常表达，AMI 发病早期可诱导CARP 释放入血，并用于评估AMI 预后。进一步推测，CARP 可能参与了AMI 后心室重构新的过程，对心室重构的发生、发展起着调节作用，探讨AMI 心室重构与CARP 的关系在诊治AMI 心室重构中具有积极意义。

1 急性心肌梗死后心室重构

AMI 后心室重构是指AMI 后，非局限为梗死的心肌区域，而是整个心室发生的进行性扩张和外形改变（尤其是左心室），包括心室容积、室壁厚度及心肌结构的改变。即使梗死的面积较小或及时行PCI 治疗，未造成即刻的心功能障碍，但仍会引起心肌重构的病理生理过程［4］。目前认为部分心肌细胞的缺血性坏死作为一种病理性刺激，引起胚胎基因的重新表达，这些基因的表达一方面导致了心肌快速生长以代偿心肌梗死后的心肌负荷增加，另一方面，也诱导某些功能蛋白的过度合成，这些蛋白通过一定的信号通路，导致胶原沉积，心肌弥漫性纤维化、炎症因子聚集及心肌细胞坏死凋亡等病理反应［5］。心室重构往往在梗死后1 周开始，4～6 周达到最高峰，8 周后逐渐稳定，最终效应为心脏舒缩功能严重下降，甚至出现顽固性心力衰竭［6］。

AMI 后心室重构的主要病理基础为心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF），AMI 早期，梗死区细胞外基质（extracellular matrix，ECM）合成及沉积能够加强局部收缩力，形成瘢痕组织而防止心脏破裂，即替代性纤维化。但过度的沉积则会引起室壁僵硬，舒缩功能下降。AMI 后期，因心室内压力不均质增加，神经内分泌机制以及炎症反应等因素，引起非梗死区，包括梗死边缘损伤或缺血区以及远离梗死区域的正常心肌组织，出现细胞外基质合成和分解不平衡的情况，造成大范围的MF，称为反应性纤维化，是整个心室重构及心脏功能减退的主要原因［7］。心肌成纤维细胞（cardiac fibroblast，CF）占心脏细胞总数的60%～70%，CF 包绕着心肌细胞并与细胞外基质相连，在病理因素刺激下，如AMI 后心室内物理及化学因素的改变，CF 会发生表型转化，活化为心脏肌成纤维细胞（cardiacmyofibroblast，CMF）。CMF 促进细胞外基质合成，主要包括胶原Ⅰ和胶原Ⅲ，前者支持心脏结构，维持正常运动，后者决定心室内径和心脏舒缩的灵活性。CMF 还分泌大量的细胞因子和生长因子，作用于心肌组织中的各种靶细胞，促进心室重构［7］，一方面，长期过度的纤维化造成室壁僵硬，影响心肌舒张，在心肌细胞间形成屏障，影响心肌收缩；另一方面，心室致密的纤维沉积干扰心肌的电传导活动容易诱发室性心律失常。

2 急性心肌梗死后心肌纤维化-心室重构的致病机制

导致AMI 后出现MF-心室重构的机制是比较复杂的，受到多个靶点或通路的调节。但关于AMI 后MF-心室重构的研究一直在不断进行，目前比较明确的致病机制有以下几点，部分机制已作为药物治疗靶点广泛应用于临床。

2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活是AMI 后心肌重构的重要原因。血管紧张素Ⅱ能促进CF 的增殖并向CMF 转化，并与两者胞膜上血管紧张素Ⅱ的1 型（angiotensin Ⅱtype 1，AT1）受体结合，促进转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）分泌。另外，血管紧张素Ⅱ通过核因子-kB（nuclear factor-kB，NF-kB）通路，促进炎性因子在CF 的大量聚集，促进MF。醛固酮（aldosterone，ALD）可直接进入CF，与细胞质内盐皮质激素受体结合，使CF 中Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达增加，引起Ⅰ、Ⅲ型胶原聚集，促进胶原蛋白合成［8］。有研究证实，在心肌梗死区域合成的血管紧张素Ⅱ、ALD 可以分泌到非梗死区域，在非梗死区域的反应性纤维化过程中发挥重要作用，它们可以诱导非梗死区域成纤维细胞的增殖、胶原蛋白的合成分泌［9］。目前针对该机制的药物，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinreceptorⅡantagonists，ARB）及ALD 拮抗剂应用广泛，是目前改善AMI 后心室重构的主力军，但总体治疗效果差强人意。

2.2 转化生长因子-β通路

TGF-β属于调节细胞生长和分化的TGF 超家族的一员，是最主要的促纤维化生长因子。正常情况下，TGF-β以一种没有活性的前体形式存在。AMI 时，TGF-β通过血小板、白细胞及CF 的分泌及活化，刺激CF 向CMF 的转化和向非梗死区迁移，促进细胞外基质蛋白，如胶原、纤维黏连蛋白表达，抑制细胞外基质降解。目前认为［10］，TGFβ通过与酪氨酸激酶受体结合，即Ⅱ型TGF-β受体，并激活下列两种信号通路：（1）激活下游丝裂原活化蛋白激酶信号传导，包括p38 丝裂原激活的蛋白激酶信号通路和small GTPase Rho 通路，导致多种转录因子磷酸化，从而改变它们的活性，通过调节细胞外基质蛋白靶基因的表达来完成纤维化；（2）依赖Smad 通路，Smad2 和Smad3 通过TGF-β受体磷酸化，与Smad4 结合，并转运至具有发生纤维化基因的细胞核内，通过调节CF 的表型来完成纤维化。采用敲除Smad3 基因方式构建小鼠AMI 模型，与野生小鼠相比，Smad3 基因敲除小鼠的心脏重构减弱，表明TGF-β信号通路中Smad3 在AMI 后MF-心室重构过程中起重要作用［11］。目前，TGF-β被认为是AMI 后MF-心室重构的核心通路，目前绝大部分研究均以TGF-β通路进一步展开，相关针对性药物也在进一步研发中。

2.3 内皮素-1 途径

内皮素-1（endothelin-1，ET-1）主要由内皮细胞分泌，在AMI 时，内皮素-1 可以由TGF-β和血管紧张素Ⅱ诱导巨噬细胞、心肌细胞及CF 分泌，是TGF-β和血管紧张素Ⅱ通路下游重要的信号分子，可以在体内促进CMF 的增殖和细胞外基质合成［12］。有研究证实，通过心脏过表达内皮素-1 的转基因小鼠构建AMI 模型发现，与野生小鼠相比，过表达小鼠MF 加重；当给予内皮素-1 抑制剂抑制内皮素-1 表达，小鼠MF 减轻［13］。

2.4 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是参与降解细胞外基质的最重要酶系，AMI 导致神经体液异常，刺激心肌细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞合成分泌MMPs。MMPs 被丝氨酸蛋白酶、纤溶酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、激肽及组织蛋白酶G 等激活后降解基质胶原，使心肌失去基质胶原支持并出现排列紊乱，促进MF-心室重构的发生发展［14］。

2.5 炎症反应

心脏的巨噬细胞来源于特殊条件下循环中单核细胞的聚集分化。AMI 后再灌注时，坏死及损伤的心肌细胞释放大量内容物或自由基，通过Toll 受体激活NF-KB 等通路启动天然免疫反应，大量单核细胞向梗死心肌聚集并分化为巨噬细胞，并释放多种趋化因子、炎症因子，如肿瘤坏死因子-a（tumor necrosis factorα，TNF-α）、IL-6 及IL-12 等。多种炎症因子持续作用于梗死及非梗死区域的心肌，促进静止状态的CF增殖，且促进其转化为CMF，增加胶原沉积，最终导致MF［15］。单核巨噬细胞可通过2 种途径参与AMI 后CMF 的全过程：（1）经典激活型（M1 型）通过辅助性T 细胞l 型依赖的细胞因子和脂多糖等激活，分泌IL-1，诱导基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的表达，促进TGF-β分泌及CMF 增殖；（2）替代激活型（M2 型）巨噬细胞通过辅助性T 细胞2 型依赖的细胞因子和糖皮质激素等激活，促进CMF 增殖和细胞外基质重建。淋巴细胞中CD4+辅助性T 淋巴细胞可通过上调促纤维化细胞因子IL-4、IL-13 发挥作用，也可以刺激CF，使胶原合成增加。目前临床上认为，他汀类药物可以通过减轻心肌炎症反应，一定程度上缓解心室重构的发生、发展。

2.6 心肌细胞凋亡

AMI 后再灌注时，多种病理刺激诱导心肌细胞做出凋亡应答，目前研究较多的为增强子结合蛋白同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）途径、c-JunNH2-末端激酶（C-junnh2-terminal kinase，JNK）途径、B 淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）途径及caspase 途径等。心肌细胞的凋亡，导致心肌间质细胞的相对增加，过度的凋亡，更是通过促进内质网、线粒体等细胞器内的应激及炎症反应，引起CF 的增殖并向CMF 转化［16］。

3 心锚重复蛋白与急性心肌梗死后心室重构

近期，有人提出一项潜在的AMI后心室重构新的标志物—CARP，并认为其有可能是心室重构途径中的关键靶点，甚至对心室重构的发展起着一定的负向调节作用。CARP 是Chu 等于1995 年在体外培养人真皮微血管内皮细胞时分离出的一种转录因子，与cDNA文库对比时发现因子为一种细胞因子诱导核蛋白，并命名为C-193 或ANKRD1，是属于锚蛋白（ankyrin，ANK）重复序列蛋白家族（muscle ankyrin repeat proteins，MARP）的保守基因。在结构方面，CARP定位于10 号染色体，cDNA 序列有l 901 个碱基对，蛋白质36 kD，含319 个氨基酸。CARP 蛋白包括1 个二连核定位信号区（71～80，94～103）、1 个PEST 样序列、4 个锚样重复序列和多个相同的蛋白质磷酸化位点。

在心血管领域，早期研究者认为CARP 是一种胚胎基因，具有调节心脏生长发育功能。胎儿期CARP在心肌中特异性均匀分布，出生后CARP 在心脏中表达持续降低［17］。随着研究深入，发现多种病理性刺激均可导致心肌及外周血的CARP 表达升高，如RARK 等发现心室内压力负荷增加、神经内分泌因素和炎症等刺激可以通过p38MAPK和Kempton 等［18］依靠肌肉-CAT（muscal-CAT，M-CAT）元件诱导CARP 启动转录；WANG 等［19］在心力衰竭大鼠模型上显示CARP 浓度明显升高；随后的临床研究进一步证实，血浆CARP 浓度与心力衰竭的诊断准确性及严重程度呈正比［20］。在急性缺血性心脏疾病中，侯晓晓等［21］发现，与对照组相比，ACS 患者血浆CARP 浓度均明显升高，且具有时相性。

近10 年来，关于CARP 的定位，已从单纯的生物标记物向重要的通路调节靶点转变。目前已在多种动物疾病模型中，发现其对某项病理生理途径有负向调节效果。升高的CARP 可以通过抑制TGF-β及ERK1/2 通路减轻心力衰竭状态下心肌细胞的过度肥大［22］。Spinelli 等［23］指出，升高的CARP 通过减少血管平滑肌细胞增殖而抑制泡沫细胞的形成及脂质的沉积，通过减轻斑块内炎症反应来减轻斑块易损性。Yura 等［24］研究显示CARP 在H9c2 细胞的异位表达提高细胞对低氧诱导性凋亡的抵抗力，减少氧化应激引起的凋亡细胞数量。Zhang 等［25］从基因水平证实，CARP 可以通过诱导抗凋亡基因B 淋巴细胞瘤-2表达进行抗凋亡作用。

上述实验结论表明，升高的CARP 在细胞实验或心力衰竭、粥样硬化等动物模型中，对TGF-β通路、炎症反应或细胞凋亡有一定负向调节作用。而TGF-β通路、炎症反应及细胞凋亡正是AMI 后心室重构的几种主要病理生理机制，所以有学者提出猜测：过表达的CARP 在AMI 动物模型中可能同样具备抑制TGF-β通路、炎症反应或细胞凋亡的负向调节作用，并且通过上述作用可以一定程度地减轻AMI 后心室重构的程度。但该假说缺少相关基础实验证实，也没有在临床上获得CARP 对AMI 患者心肌梗死后重构具有负向调节的相关性，再加上现有AMI 后重构的基础研究思路多为寻找正向调节靶点并抑制，相关研究进展缓慢。

目前临床上关于AMI 后心室重构的治疗现状仍不容乐观。AMI 后心室重构作为影响AMI 总体病死率的主要病因。针对AMI 后心室重构的调节靶点研究较多，如近期新提出的半乳糖凝集素-3、可溶性致癌抑制因子等，但效果差强人意，且与临床应用仍相去甚远。当前的基础研究多集中在AMI 后心室重构的正向调节靶点，对负向调节靶点关注较少，在迫切的临床治疗要求和较为单一的治疗手段之间的矛盾存在下，探索出CARP 作为可能是AMI 后心室重构负向调节作用的生物蛋白之一，针对CARP 研发新的干预靶点有助于提高AMI 后期生存率，鉴于针对CARP 靶点的药物或手段尚未进入临床，大量的研究还处于机理探讨，因此CARP 仍是今后心AMI 后心室重构研究的重点。