低氯血症与心力衰竭研究进展

2020-02-28孙明超李树仁田焕平

岭南心血管病杂志 2020年6期

孙明超，李树仁，田焕平

（1.河北省人民医院心血管内一科，石家庄 050057；2.河北医科大学第一医院心功能科，石家庄 050051）

提要：心力衰竭是由任何损害心室舒张充盈和（或）收缩射血功能的心脏结构和（或）功能性疾病导致的一组复杂的临床综合征。在心力衰竭患者中血清电解质紊乱现象普遍存在，其中低氯血症就是一种常见的电解质紊乱类型，但是在日常临床工作中未受到重视，本文旨在对心力衰竭患者低氯血症出现的原因、相关机制、预后关系及治疗进行阐述。

心力衰竭是一种世界范围内非常普遍的疾病，具有较高的发病率和病死率［1-2］。在临床工作中，随着心力衰竭的病情进展和利尿药的应用，常常会引起患者血清电解质紊乱，并且会造成心力衰竭患者的预后不良和病死率的升高［3］。心力衰竭患者中较常见的电解质紊乱有低钠血症、低氯血症和低钾血症，其中低钠血症和低钾血症是心力衰竭患者中公认的不良预后标志物［4-5］，但是在临床工作中低氯血症常常被医生们忽视。然而，最近的研究发现，在心力衰竭的人群中，较低浓度的血清氯离子与预后不良相关，且相关研究发现血清氯离子浓度与心力衰竭预后的关系比血清钠离子浓度更为密切［6-9］。本文将对低氯血症在心力衰竭出现的原因、相关机制、预后及治疗进行综述。

1 氯离子的特性及功能

氯离子是机体细胞外最重要的阴离子，约占总阴离子含量的70%，分子量为35.5 kDa［10］，其在人体体液调节、酸碱状态、电解质平衡、渗透压和水分布方面起着关键作用，是许多病理状态评估的重要组成部分。正常人体中血清氯离子浓度为96～106 mmol/L，低于96 mmol/L 被定义为低氯血症。氯离子在人体中主要由胃肠道和肾脏调节，平均而言，一个正常的成年人的身体中氯的含量约115 g，约占体质量的0.15%［10］。人体中大部分的氯离子都来自饮食中的食盐，在食物的整个消化过程中几乎都可以对氯离子进行吸收。氯离子排出主要通过肾脏，但是在肾脏中约99%的氯离子被重新吸收，其中约有2/3 的氯离子在近端小管被重吸收，仅有约1%的氯离子以尿液的形式排出体外。人体中由于氯离子和钠离子的相互作用，钠离子和氯离子浓度将会根据人体内体液容量相对变化而进行调节，从而维持正常的电解质与水的比例，维持血清的渗透性和体液的平衡。

2 心力衰竭患者低氯血症的原因

血清电解质紊乱在心力衰竭的患者中较为常见，且常是不良预后的标志。一个多世纪以来，钠离子在维持体液平衡以及在心力衰竭进展中的作用具有着不可动摇的地位［4］。传统上认为血清氯浓度和血清钠浓度是紧密相关的，氯离子浓度是与钠离子浓度有关的被动阴离子，根据定义，血钠浓度的降低不能独立存在，为了保持电中性，氯或碳酸氢盐等阴离子必须与钠同时降低，但某些研究发现在心力衰竭患者当中血清钠浓度只可以解释小于30%的血清氯浓度的变化［7］，并且许多文献表明血清氯离子浓度影响着心力衰竭患者的预后，并且比血清钠离子与心力衰竭的关系更为密切。

心力衰竭患者造成低氯血症具体机制尚不完全清楚，由于氯离子是肾小管中与钠离子相继重吸收的阴离子，根据钠离子降低原因分析血清氯离子浓度降低可能，现主流说法有2 种：稀释性低氯血症和消耗性低氯血症，前者是由于是精氨酸加压素（AVP）释放增加以及血管紧张素Ⅱ激活的增加造成水在体内的潴留，导致稀释性低氯血症。后者是由于利尿药的应用，利尿药可以抑制髓袢升支粗段和远曲小管中的电解质重新吸收，促进氯离子的排泄，导致消耗性的低氯血症。

3 血清氯离子在心力衰竭患者中的调节机制

心力衰竭患者心排血量减低，导致动脉压下降，引起肾脏灌注减低，机体中神经体液系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统）激活，心肌收缩力增强，周围血管收缩维持血压，调节血液再分配，保证心、脑等重要脏器的供应，并促进醛固酮分泌，从而引起水钠潴留。其中利尿药的应用在心力衰竭患者的治疗策略中十分重要，利尿药通过促进心力衰竭患者水钠排出，从而降低心力衰竭患者前负荷，改善心功能。但是在心力衰竭患者中不论神经体液系统的激活，还是利尿药的应用，通常会导致氯化钠稳态紊乱。研究发现丝氨酸-苏氨酸［With-No-Lysine（K），WNK］激酶家族在调节氯化钠稳态、肾素-血管紧张素-醛固酮［renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS］系统以及袢利尿药和噻嗪类利尿药转运体的工作中发挥关键作用［7］。WNK 的关键功能之一就是对血清氯的传感和调节，人体中血清氯离子可以与这些激酶的催化位点结合，调节了钠调节通路磷酸化的能力。WNK 激酶家族中共发现了4 个成员，其中尤其是WNK1 和WNK4，已经成为血压和电解质稳态的关键调节因子［11］。WNK1和WNK4 的突变可通过增加肾对氯化钠的再吸收引起以高血压、高氯性代谢酸中毒和高钾血症为主要临床表现的常染色体显性遗传病-Ⅱ型假性低醛固酮症［12］。WNK3可以调节Na-K-2Cl 共同转运蛋白（NKCC2）的活化，而NKCC2 是袢利尿药的靶点，可以根据细胞内氯离子的变化作出反应［13］。WNK4 介导的Na-Cl 共同转运蛋白（NCC）作为噻嗪类利尿药的靶点，也是一个依赖氯离子的调控过程［14］。氯离子调控的NKCC2 和NCC 共同转运蛋白在维持心肌细胞体积和pH 值方面都发挥着重要作用［15］，心肌细胞内酸碱度的失调可能会导致心律失常，心肌细胞体积的变化会影响心肌的收缩力，由此我们可以推断出人体内血清氯离子异常可能会导致心力衰竭患者心律失常的发病率升高和心肌收缩力的变化。并且在一些文献中指出，WNK 激酶参与了RAAS 系统的激活和调控，以及相关的下游的钠离子的转运通路［7］。然而，血清氯离子浓度如何影响氯通道或氯化物依赖的共转运体在人类中的具体机制尚不完全清楚，还需要进一步的研究。

4 低氯血症对心力衰竭患者预后的影响

最近几项研究都探讨了低氯血症在心力衰竭患者中预后的影响。Grodin 等［6］研究1 318例因急性左心衰入院的慢性心力衰竭患者，根据入院时血清氯离子浓度分为3 组（血清氯离子浓度＜99 mmol/L，99～103 mmol/L，＞103 mmol/L）作分层进行生存评估分析，其结果表明在因急性左心力衰竭入院的慢性心力衰竭患者中，住院期间测定的血清氯离子浓度与长期病死率独立且负相关，且血清氯离子在这些患者中预后的评估作用强于钠离子，并独立于钠离子预测心力衰竭患者的病死率。直到Grodin 等［6］论文的发表，血清氯离子才慢慢进入人们的视野。其实早在2007 年，Candesartan 等［16］在坎地沙坦对慢性心力衰竭患者发病率和病死率的影响（Candesartan in Heart failure-Assessment of mortality and Morbidity，CHARM）实验的回顾性分析中，观察到在其他候选变量中，血清氯离子浓度与慢性心力衰竭长期病死率的相关性最强。继Grodin 等研究后，许多研究相继发表验证了这一结论，一项回顾性分析在醛固酮拮抗剂治疗心力衰竭患者的心脏功能不全（treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist，TOPCAT）研究中，Grodin 等［8］研究了射血分数保留性心力衰竭人群中血清氯离子浓度与预后的关系，在基线水平和整个研究过程中连续测量了血清氯离子浓度，并根据血清氯离子浓度进行分层分析，结果证明，在射血分数保留性心力衰竭的患者中较低的血清氯离子浓度与心血管和全因死亡风险增加独立相关，但与因心力衰竭再次住院无关，并且螺内酯的使用并不影响这种联系。由于该研究是回顾性研究，并且仅局限于射血分数保留性心力衰竭患者，对于这些患者也仅有入院后基线氯离子浓度的数据，并没有在随后随访期间再次进行氯离子浓度测定的数据，氯离子浓度的变化我们也无从得知，也不知道随后氯离子浓度变化是否对患者的预后存在影响。Cuthbert 等［9］利用一项纳入5 613 例慢性心力衰竭患者的大量观察队列研究了血清氯离子浓度在慢性心力衰竭患者中的价值，其结果表明较低的血清氯离子浓度与射血分数减少性心力衰竭和射血分数保留性心力衰竭患者的全因病死率和猝死风险增加独立相关。Jeffrey 等［7］在β 受体阻断药评价生存试验（beta-blocker evaluation of survival trial，BEST）的回顾性分析中，也得出了低氯血症与慢性心力衰竭患者的病死率密切且独立相关。Jennifer 等［9］在一项162 例的前瞻性研究中发现低氯血症与袢利尿药抵抗相关，且在心力衰竭患者中低氯血症相对于正常血氯离子浓度患者预后较差。上述几项研究均表明，较低的血清氯离子浓度与心力衰竭患者利尿药抵抗、病死率较高等较差的预后相关，与血清氯离子浓度正常的患者相比，心力衰竭伴有低氯血症的患者的全因病死率相对较高。

5 心力衰竭伴低氯血症的治疗

大多数失代偿性心力衰竭患者住院治疗的主要目标是清除体内的水钠潴留，额外增加体内的钠离子在直觉上是适得其反的。因此，氯化钠的给药必须通过某种替代机制提供好处，以抵消钠离子的负化学计量效应。根据目前的研究和氯离子在调节肾脏钠稳态和神经激素激活方面的关键作用，推测应用氯化钠的有益效果来自于补充的氯离子。由于在随机临床试验的范围之外使用以氯化钠为基础的静脉输液与不良后果有关，因此有必要对无钠氯盐（如氯化胆碱或赖氨酸氯盐）的作用进行研究。一些文献中提到，乙酰唑胺与袢利尿药的共同应用可以减少约5%氯离子的丢失［17］。乙酰唑胺，碳酸酐酶抑制剂，通过抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶的活性，使H-Na+交换减少，增加水和碳酸氢盐的排出。乙酰唑胺在20 世纪50 年代和60 年代单独或与汞利尿药联合用于治疗急性心力衰竭的体液潴留。随着袢利尿药的发现，乙酰唑胺的使用已基本被放弃。最近在急性心力衰竭患者中进行的一项观察性研究发现，在袢利尿药治疗的基础上添加乙酰唑胺（500 mg静脉注射）可以提高袢利尿药的疗效，每40 mg 呋塞米剂量可排泄大约100 mmol 钠离子［17］。虽然乙酰唑胺本身的利尿和利钠能力较差，但它很可能是对于袢利尿药抵抗患者利尿效果有效的助推剂，因此可能的机制是扩张了肾血管和改善了肾血流量，对缺血再灌注损伤有潜在的保护作用，随着研究发展，有望成为心力衰竭患者的常规用药。