罗利婷， 张 霞， 马鹤铭， 任天棋， 曹 鹤， 牛俊奇

吉林大学第一医院 a.肝胆胰内科； b.肿瘤中心血液科， 长春 130021

1 病例资料

患者女性，37岁，主因“发热2月余，尿黄1月、目黄半月，腹胀、双下肢水肿5 d”于2013年7月8日入本院。既往：否认肝炎病史，无烟酒嗜好。入院查体：体温36.5 ℃，皮肤、巩膜重度黄染，颜面部中度水肿，未见肝掌、蜘蛛痣。腹轻度膨隆，正中腹部压痛，无反跳痛及肌紧张，脾肋下3 cm，移动性浊音阳性，双下肢中度水肿。入院后患者发热2次，最高体温达38.5 ℃。辅助检查血常规：白细胞8.68×109/L，中性粒细胞6.68×109/L，血红蛋白115 g/L，血小板31×109/L。凝血常规：凝血酶原时间20.8 s，国际标准化比值1.55，凝血酶原活动度36%，纤维蛋白原0.60 g/L。肝功能：AST 1686 U/L，ALT 406 U/L，ALP 151 U/L，GGT 60 U/L，胆碱脂酶1802 U/L，前白蛋白0.17 g/L，总蛋白37.6 g/L，白蛋白15.9 g/L，TBil 352.2 μmol/L，DBil 230.9 μmol/L，IBil 121.3 μmol/L，乳酸脱氢酶1132 U/L。抗核抗体、抗组织细胞抗体、抗M2抗体均阴性；EB病毒抗体、柯萨奇病毒抗体、风疹病毒抗体、单纯疱疹病毒抗体、巨细胞病毒抗体均为阴性。自带外院化验结果：甲、戊、丁、庚型肝炎抗体均为阴性。HBsAg、丙型肝炎抗体、抗HIV抗体1+2型、梅毒螺旋体抗体均阴性。甘油三酯3.92 mmol/L，铁蛋白1733.5 μg/L，β2微球蛋白13.00 mg/L。全腹CT平扫提示肝脏形态改变，考虑慢性肝损害，肝硬化不除外；脾大；腹腔积液。肺CT平扫：右肺各叶、左肺舌叶及下叶炎症；双侧胸腔积液及右侧叶间积液，并左肺下叶被动性肺不张；右侧胸膜增厚粘连钙化。心脏彩超示心包腔少量积液。初步诊断为：亚急性肝衰竭、双肺肺炎、低蛋白血症、双侧胸腔积液、心包积液。暂给予抗感染、保肝、降黄、纠正凝血、补充白蛋白、利尿等对症及支持治疗。因患者病程中呈现血红蛋白、血小板明显下降，遂及时行骨髓穿刺、活检，涂片结果示骨髓增生活跃，少数成熟淋巴细胞形态异常，粒细胞颗粒明显增多，考虑感染；吞噬细胞易见，可见吞噬血细胞及血小板现象(图1)。骨髓活检示红细胞系比例减低，巨核细胞比例增高；吞噬细胞易见。流式细胞术检测、基因重排及免疫分型均未见异常。染色体分析：46，XX，找到9个分裂相，均为正常核型。请血液科会诊，明确诊断为继发性噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，感染相关可能性大，会诊后建议激素联合丙种球蛋白治疗，因家属不同意应用丙种球蛋白，遂给予激素(地塞米松5 mg，1次/d，静点)治疗。患者经激素应用1周后，肝功能明显好转，转氨酶及胆红素水平下降，凝血逐渐恢复，血红蛋白、血小板升高，未再发热，水肿减轻，病情稳定出院。出院后随访至今，患者一般状态良好，未再复发。

2 讨论

HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，主要临床特征为高热、脾肿大、血细胞减少、脂类代谢异常、肝功能损害、凝血障碍以及骨髓检查/活检发现噬血现象。HPS按照病因可分为原发性HPS(pHPS)和继发性HPS(sHPS)两种类型。sHPS在成人中较常见，与多器官衰竭相关，发病率和病死率高，引起的急性肝衰竭病死率更高[1]。然而，HPS引发的重度肝损害尤其是肝衰竭较为少见，尤其当两种临床病症共存时，可能会增加诊断难度，延迟诊断或漏诊、误诊，导致病情进展迅速，病死率增加。

目前，HPS的发病机制尚未明确，最可能的原因是不受控制的免疫过度活化，各种病因(如感染、肿瘤、自身免疫疾病等)导致抗原递呈递细胞的过度增殖和活化以及辅助性T淋巴细胞1和辅助性T淋巴细胞2失衡，分泌大量IFNγ、IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18和TNFα等细胞因子形成“细胞因子风暴”[2]，进而引起多个脏器功能损害[3]，尤其是对肝脏[4]。肝脏是体内最重要、最复杂的器官之一，是机体物质代谢的核心，同时也是一个易受损的器官，代谢途径障碍、病毒感染、中毒以及肿瘤等均会导致肝脏功能不同程度的损伤，从轻度转氨酶水平升高至急性肝衰竭皆有可能。有研究[5]对HPS患者血清中IL-6、IL-10和IFNγ进行测量并统计分析，发现血清中高水平的INFγ与高水平ALT、AST、乳酸脱氢酶、胆红素水平相关，而高水平的IL-10与低血红蛋白水平和低血小板计数相关，由此推测IFNγ可能是导致肝损害的细胞因子，而IL-10是与血细胞减少有关的细胞因子。关于HPS的肝脏病理，因多数HPS伴有重度肝损害的患者存在血小板减少、凝血功能障碍等情况，大大增加了肝活检出血的风险，因此很少对HPS患者进行肝活检，有关这方面的报道也较少。Ost等[6]曾对27例pHPS儿童进行尸检，结果显示，有22例患者肝组织病理表现为“慢性持续性肝炎样”改变，门静脉中存在淋巴细胞和少量组织细胞浸润，浸润程度从中度到重度不等，而肝小叶的浸润程度则小很多，此外有3例在肝脏中观察到活跃的噬血细胞。本例患者虽未行肝活检，但肝脏CT影像学表现为慢性肝损害征象，符合文献中的研究结果；其因血象改变明显考虑血液系统疾病可能性大，行骨髓穿刺、活检，并结合临床表现，最终明确诊断为HPS。若患者反复多次骨髓、淋巴结活检仍不能明确诊断，可考虑待患者凝血功能改善后行肝活检明确病因。

HPS的诊断依据临床表现、实验室检查以及骨髓穿刺活检。根据HPS-2004诊断标准[7]，经分子生物学检查明确存在HPS遗传学缺陷或如下指标8条中符合5条即可诊断：(1)发热，持续>7 d，体温>38.5 ℃；(2)脾脏肿大(肋缘下≥3 cm)；(3)血细胞减少(累及外周血两系或三系)，血红蛋白<90 g/L，中性粒细胞绝对值<1.0×109/L，血小板<100×109/L；(4)高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L，纤维蛋白原<1.5 g/L；(5)骨髓检查/活检或脾、淋巴结、皮肤穿刺/活检发现噬血细胞，无恶性病证据；(6)自然杀伤细胞活性降低或完全缺少；(7)血清铁蛋白增高(≥500 μg/L)；(8)sCD25(可溶性IL-2受体)升高(≥2400 U/ml)。本例患者符合上述中的6条，即发热、脾脏肿大、血细胞减少、高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症、血清铁蛋白水平升高和骨髓中发现噬血细胞。由于HPS的肝功能损害缺乏特异性，有时难以与重症脓毒血症、全身炎症反应综合征、恶性组织细胞增多症或其他潜在疾病导致重度肝损害相区分，临床上极易漏诊或误诊。近些年来，肝损害在HPS中也得到越来越多的重视[8]，2009年有学者[9]提议将肝损害纳入临时诊断标准，但目前尚未得到广泛认可。国内有研究[10]显示HPS患者导致的急性肝损害转氨酶水平升高以AST升高更为明显，这主要是由于HPS患者肝脏组织呈现“慢性持续性肝炎样”病理改变，而其他疾病则通常表现为“急性肝炎样改变”，后者是以ALT升高为主。进一步分析显示乳酸脱氢酶≥2000 U/L、白蛋白<30 g/L和凝血酶原时间≥15.1 s的HPS患者预后更差，白蛋白<30 g/L是影响患者生存的独立不良预后因素[10]。本病例结果与文献报道一致，该患者表现为转氨酶升高、低蛋白血症和凝血功能障碍，转氨酶升高以AST升高为主，胆红素升高则以DBil升高为主，患者病程中白蛋白15.9 g/L，凝血酶原时间20.8 s，乳酸脱氢酶1132 U/L，明显高于正常水平。本例患者主要以发热、肝衰竭起病，极易误诊为重型肝炎。重型肝炎患者也会出现发热，但体温很少超过38.5 ℃，且一般不会持续大于1周。HPS还可能伴有淋巴结肿大、皮疹等其他表现，且进行性血象改变不能用原发肝病解释者都应及时或反复行骨髓检查/活检，尽早确诊。此外sCD25、自然杀伤细胞活性的测定敏感度高，有助于早期确诊，但目前大多数医院并没有开展此项检查，故易造成诊断困难或诊断延迟。因此当怀疑HPS时，可及时送往部分商业公司或科研机构检测，以便增加诊断证据，尽早确诊。

对于HPS的治疗，pHPS推荐HPS-2004方案(依托泊苷、环孢素A、地塞米松)联合造血干细胞移植[7]；sHPS则根据不同的病因治疗，治疗目的在于抑制淋巴细胞和巨噬细胞活化，控制高炎性反应。本例患者单用激素治疗，最终好转出院，表明激素在抑制高炎性反应方面有一定的作用。

综上，HPS合并肝衰竭以AST、DBil、乳酸脱氢酶水平升高和凝血酶原时间延长为常见。对于临床上不明原因肝损害伴有反复高热、脾肿大、血细胞减少的患者，应警惕HPS，尽早完善相关检查，有助于早期确诊。提高临床医生对重度肝损害患者可能诊断为HPS的认识，早期诊断和干预，有望改善患者的一般状态，为后续治疗赢得时间。