李全红 郭 品 田 靖 张红红 张杨萍

目前，随着物质生活日益丰富，伴随营养改变、环境污染，中国性早熟发病率近年来不断上升，儿童性早熟患病率仅次于肥胖症，占内分泌疾病的第二位[1]。目前对于性早熟的治疗，主要推荐使用促性腺激素释放激素类似物(Gonadotropin releasing hormone analogue,GnRHa)治疗[2]。这些药物均为外源性的激素类似物，长期使用后对儿童有哪些近期或远期的影响，是当前临床实际工作中需要引起的注意，同时需要辩证看待及解决的问题。

1 性早熟是否需要长期GnRHa治疗

性早熟是一种青春发育的异常，表现为青春期的特征如生长突增、生殖器官及性征的发育成熟等均比同年龄儿童明显提前。一般认为，男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征，并伴有体格的过速发育，称为性早熟[2]。所有疾病均有轻重程度的区分，性早熟也不例外。不要一遇到儿童性早熟就如临大敌，不分轻重缓急，不考虑患儿与家属的意愿，一开始就直接使用GnRHa注射治疗，违背自然力的规律，造成过度医疗。

我们必须清楚地认识到，性早熟并不是传统意义上的疾病，如感染、中毒、癌症等疾病，它并不会直接导致儿童身体的残疾或危及生命。除去周围人群态度及社会舆论等原因，并不会对儿童的身体健康造成过多的影响。

同时，我们人体有着自身抵御疾病的自然力，无论中医还是西方医学鼻祖，都将医学定义为依靠人类自然力帮助人类渡过患病难关，治愈疾病最后还是要依靠人体自身的自然力来完成的[3]。

性早熟在一定程度上是可防可控的[4]。 在生活中改变不良生活方式，规律作息，积极户外运动，避免接触受污染及含激素食物，减少接触电子产品、情感类电视以及书籍等时间及机会，引导儿童积极的、阳光的、向上的、乐观的心理，可以在一定程度上减少性早熟的发病率及减轻病情的严重程度[5]。

2 长期GnRHa与长期中药治疗性早熟的利弊

性早熟指南推荐的药物治疗方案是GnRHa治疗,在连续长期GnRHa给药后，可观察到促黄体生成素和卵泡刺激素的分泌量持续下降以及睾丸和卵巢的类固醇合成明显减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟，从而达到治疗性早熟、改善最终身高的目的。我国在20世纪90年代开始使用GnRHa治疗性早熟，至今有30多年的临床经验，发现其疗效确切，但对于药物不良报道较少[6]，国外相对较多。其次，价格高昂，许多家长因各方面的原因不愿接受，选择中医药治疗。

有很多中医著作中提及了性早熟的相关内容，早在《素问·上古天真论》中就明确指出：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”现代进行了本病的中医学临床与试验研究认为：性早熟的发生多因疾病，过食某些滋补品、含生长激素饲料喂养的禽畜类食物，或误服某些药物，使阴虚火旺、相火妄动；或肝郁化火，导致“天癸”早至。治疗多采用疏肝解郁、滋阴降火等法，均取得了较好的疗效[7]。笔者所在医院也曾自制“性早熟合剂”，对于性早熟早期及中期患儿，均取得很好的效果[8]。传统的中医药治疗性早熟，有其不良反应少、辨证施治、价格经济、患儿及家属易于接受等优点。

对于西药注射剂治疗性早熟，患儿及家属的心理接受度通常不如中医药治疗的高。这和我们国家的文化教育与传承有关。中医药在中国有几千年的历史与传承，我们不可否认中医药的贡献与地位，但任何药物，抛开治疗对象的对比与参照物来谈作用，都是空谈。

民间有“是药三分毒”的说法。这里的“药”是指所有的药物，包括中药和西药。有些人强化中药的天然与作用，弱化其毒副作用，强化西药的毒副作用而弱化其特有的作用和速效；相反，也有人比较推崇西药，觉得中药比较落后。我们要充分认识中药与西药治疗性早熟所产生作用与不良反应的不同机制，有助于充分评估不同的治疗方案，全面分析治疗后患儿的所有反应，适当处理用药问题，化解治疗矛盾，规避治疗风险，达到合理用药的目的[9]。

由于青春成熟进程是动态的，对每个个体的判断也应是动态的，一旦中枢性性早熟诊断确立。有研究显示，在性腺功能不受抑制的前提下，经常性的有氧运动有助于女孩实现生长/成熟正平衡、改善成年身高的目标[10]。

对于轻度的性早熟，普遍认为只需要进行生活方式、饮食习惯等干预；对于中度性早熟，普遍认为生活方式干预加上中医药治疗，对于生活方式干预及中医药治疗无效后的性早熟，也应该考虑到患儿及家长意愿后，再采取GnRHa注射治疗。对初评认为暂时不需治疗者也需定期复查其身高和骨龄变化，定期再评估治疗的必要性，按需制定治疗方案。

病例1:患儿，女，2012年1月10日出生，患儿1月前双乳增大伴疼痛，伴身高无增长半年，父身高170cm,母身高160cm，儿童遗传靶身高(158±8)cm，诊断为中枢性性早熟。目前患儿身高132cm,骨龄8岁。医生建议改变饮食习惯，加强纵向运动，口服逍遥丸。1月后，乳房肿胀及疼痛消失。

这就表明性早熟早期，运用生活方式干预加上中医药治疗的方式是可行的[7]。患儿及家属也易于接受。

性早熟使用GnRHa的治疗首先应明确治疗范围，并非所有性早熟患儿均需要GnRHa治疗[11]。为达改善成年期终身高目的，适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿，即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者[12]。

但目前仍存在过度治疗的情况。

病例2:患儿，女，2006年5月14日出生，患儿一年前双乳增大不伴疼痛，伴身高无增长半年，父身高160cm,母身高150cm，儿童遗传靶身高(148±8)cm，目前身高148cm，诊断为中枢性性早熟。但父母对孩子身高的期望值过高，希望孩子一定要长到165cm以上，主动要求注射注射用曲普瑞林，医生也给予开具药物治疗，治疗6个月后发现身高停止增长4月，属于违背自然规律的过度治疗[13]。

病例3:患儿，女，2007年1月14日出生，患儿一年前双乳增大不伴疼痛，伴身高无增长半年，父身高170cm,母身高160cm，遗传靶身高(158±8)cm。诊断为中枢性性早熟。患儿骨龄已≥13岁，仍给予注射注射用曲普瑞林，治疗6个月后发现身高基本停止增长，后才停止使用注射用曲普瑞林。属于超范围使用药物的过度治疗。

3 长期使用GnRHa后发生不良反应的正确处理

机体在自然状态下分泌生理剂量促性腺激素释放激素作用于下丘脑上的受体，刺激机体产生适量的激素以维持机体的正常生理作用。GnRHa是人工合成的长效激素，其药效是天然促性腺激素释放激素的35倍～100倍。用药后可能会产生一系列不良反应，如心血管系统、精神神经系统、代谢/内分泌系统、胃肠道、泌尿生殖系统、骨骼肌肉系统等全身的不良反应，最终导致心悸、胃部不适、血糖升高、体重增加、卵巢囊肿、骨质丢失等[14]。

在国内，对使用GnRHa后发生的不良反应报道较少，国外报道相对较多。例如，欧洲药品管理局药物警戒工作组提出了GnRHa会增加发生抑郁症或抑郁症状的风险；加拿大卫生部向医疗专业人员和患者发布信息，指出GnRHa会增加某些心脏病的风险；美国食品药品管理局要求生产厂家修改说明书警示GnRHa会增和某些心血管疾病，包括心脏病发作、心源性猝死、中风发生的风险。并且，目前没有研究对儿童使用GnRHa的糖尿病和心血管疾病风险进行评估。

通过对笔者所在医院215例长期使用GnRHa治疗病例的研究，结果发现中枢性性早熟儿童在使用GnRHa治疗后的性激素水平、生长指标等均获得了不同程度的改善，治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05)。215例病例中，女性210例，女童发生不良反应18例，不良反应总发生率为8.37%；男童5例，未发现明显不良反应；少数民族10例，也未发现明显不良反应。女童常见不良反应有：注射部位疼痛、硬结，发热，阴道出血，阴道分泌物增加、恶心等，但同时也发现了4类说明书中未提及的问题类型，如骨龄控制不佳、生长速率减慢、肥胖、脱发等新发问题，具体病例情况如下。

病例4:患儿，女，一年前双乳增大不伴疼痛，伴身高、体重增长加快，就诊时骨龄为5.6岁(>实际年龄1.5岁)。使用醋酸曲普瑞林2年后发现，骨龄仍>实际年龄1.5岁。使用GnRHa后，骨龄仍控制不佳。

病例5:患儿，女，一年前双乳增大不伴疼痛，伴身高体重增长加快，使用曲普瑞林治疗6个月后发现身高停止增长3月。这就是使用GnRHa后导致生长速率减慢。

病例6:患儿，女，半年前双乳增大不伴疼痛，就诊时体重31kg 。使用曲普瑞林治疗一年后发现体重增加明显，治疗18个月体重增长8kg。使用GnRHa后导致肥胖。

病例7：患儿，女，2周前双乳增大不伴疼痛，身高、体重增长无加快，使用曲普瑞林治疗18月后发现头发脱落明显，使用GnRHa后导致脱发。

目前有些医生过于强化GnRHa抑制儿童性发育、改善最终身高的作用，而弱化其药物本身带来的不良反应及远期影响。这其中有权威所引发的、谋利驱动下的及药物万能论导致的过度医疗的原因[13]，也有家长期望值过高的原因。

药物与疾病的关系实际也是药物与健康的关系。特别是对于20世纪80年代才上市使用，用于儿童身上才30多年的年轻药物——GnRHa，更需要进行疗效和不良反应的预估，即预估这个治疗方案效果怎样，不良反应的风险和后果怎样。

4 辩证看待性早熟长期GnRHa治疗面临的问题

目前，确实存在性早熟发病率高的现象，适当干预可改善患儿成人期的最终身高,预防与性早熟可能相关的社会心理问题。但也存在一些因为各种原因导致GnRHa过度使用的情况。

针对这些情况，家长及医生均应该正视性早熟的问题。一方面，家长要清楚地认识到，性早熟预防重于治疗，重视人体自然力在疾病中的作用。需要从生活方式上改变，同时清楚认识到性早熟并不是传统意义上的疾病。有些家长违背自然规律，对孩子身高寄予超高的希望，过分强化身高对孩子未来生活的影响，这种情绪也在影响着孩子，让孩子产生高个才能有更好未来的想法，一旦身高不如人意，又产生自卑、气馁甚至叛逆等现象。这就需要家长正视性早熟，性早熟需要科学规范的对待，即使未达到预期目标，也要引导儿童积极的、阳光的、向上的、乐观的心理。

另一方面，临床医生在治疗性早熟时需辩证施治，科学规范，尽量减少不必要的医学干预，对于确实需要使用GnRHa治疗的患儿，治疗方案宜个体化，避免过度用药，用药期间密切关注患者的生理因素、体质因素、病理因素和人文因素等，在治疗过程中发现疗效不好或出现不良反应的时候，能综合地、动态地分析可能影响药物治疗反应的内因和外因，并做好家长的宣传教育与沟通工作。

5 结语

关于儿童使用GnRHa治疗性早熟、改善终身高获益的报道不一[15]，但长期使用GnRHa，对处于身体发育快速的儿童是否将会带来一些新的问题，这是目前各类文献中提及较少的问题，也是需要辩证看待及解决的问题。对于确实需要长期使用GnRHa时，应根据儿童的实际情况辨证施治。第一，对于性早熟，预防重于治疗，需要早期诊断早期干预，重视人体自然力在疾病中的作用。第二，性早熟的治疗方案需兼顾安全、有效、经济、合理的原则，长期使用GnRHa需个体化用药，避免过度用药，用药期间密切监护，全面分析治疗后患儿的所有反应，适当处理用药过程中的不良反应，化解治疗矛盾，规避治疗风险，达到合理用药的目的[10]。第三，长期治疗的过程中应考虑到药物不良反应的耐受性、患儿身高的满意度、依从性、生活质量、性发育与同龄人同期发育需求以及患儿家庭经济情况等因素，运用循证医学、药物经济学等方法寻找治疗儿童性早熟更安全、有效、经济的药物和方法，如生活方式的干预、中药、中西医结合治疗、联合用药等方法，能安全、有效地治疗儿童性早熟，保护儿童身体健康。